南路的日军指挥官冈村宁次深知指挥这场会战对于自己的前途关系重大。他不但希望能够首先攻克武汉，更想能够漂亮地在攻克武汉之时，歼灭中国军队的大部分主力。因此，冈村宁次把攻克武汉的决战目标放在长江南岸，因为中国军队第9战区的主力兵团也在九江与南昌之间布防。假如能够在此歼灭中国军队，就可以大胆地迂回攻击粤汉铁路上的贺胜桥一带，截断中国军队从武汉南撤的通路，从侧后方包抄武汉。但是，冈村宁次也有些担心，沿着长江一味地深入进攻，会给在江西的中国军队以侧击自己补给线的机会，同时随着战线的延长势必分散兵力，有被分割包围的危险。冈村宁次的担心很快就变成了现实。
九江失守后，中国第9战区司令长官陈诚判断，日军将以一个师以上兵力进攻瑞昌、南昌。他认为虽在瑞昌与德安地区已集中20多个师，但沿江沿湖防御兵力薄弱，敌仍可能实施登陆作战。他请示蒋介石能否集中兵力主动给日军一次打击。蒋介石即表示：“决在德安、瑞昌一带与敌决战。”8月上旬，中国第9战区拟定作战计划，决定以一部兵力配置沿江各要点及南浔路，主力控置于德安、瑞昌以西及南昌附近地区，从翼侧攻击深入之敌。第1兵团担任南浔路（九江至南昌）正面防御，屏障南昌，侧击西进日军。第2兵团担负瑞昌一带作战任务，保卫武汉，并掩护南浔正面的西侧翼。
8月11日，日军波田支队在瑞昌附近江岸港口登陆。8月21日，第11军命令波田支队进攻长江要塞马头镇，遭到中国第31集团军的有力阻击，攻势受挫。日本海军沿长江前往增援，亦被马头镇炮台炮火击退。第11军获悉中国军队增兵瑞昌从背后威胁波田支队，便命令第9师团进攻瑞昌，8月24日占领该地。8月31日晨，中国第52军主力乘敌立足未稳，向瑞昌西部的大郊山实施反击，歼敌甚多。9月7日，日军波田支队、第9师团一部与海军陆战队协同，在其海空火力的支援下强攻要塞，反复夜袭，战斗激烈。中国守军予敌大量杀伤，己方也遭严重伤亡，最后要塞阵地被毁。马头镇经八昼夜恶战，于14日陷落。中国守军第31集团军退守富池口，利用富池口天险，同日军血战近10天，多次击退日军的进攻。日军施放毒气，于9月24日陷富池口。
在九江以南南浔铁路地区，从7月至8月，日军进攻部队与中国军队在庐山南北展开激战。8月4日，第11军第106师团进攻庐山北麓，中国军队利用有利地形重创日军，遏制了日军攻势。至8月9日，日军第106师团连排长死伤达半数，团营级指挥官死伤达8人，几乎失去了进攻能力。为增援第106师团，日军第11军命令第101师团向庐山东南面的星子地区发动进攻，进而向德安推进。8月21日，第101师团进攻星子，并向庐山南麓推进，中国第25军等部在星子一带同日军展开拉锯战。第101师团久攻不下，而第106师团已无力发动攻势，在这种形势下，日军第11军将第27师团投入战斗。
9月中旬，第27师团从瑞昌向武宁推进，沿途受到中国军队阻击，进展缓慢，直到10月5日才占领箬溪。在此期间，中国第9战区司令长官命令薛岳兵团3个军，在德安以西阻击日军。9月21日，日军第106师团于德安正面攻击未逞，以其所属第136旅向南进攻万家岭，企图包围中国第1兵团德安阵地左翼。不料，负责迂回攻坚任务的日军第106师团于在9月30日在瑞昌西南方的万家岭迷路，立刻受到薛岳部队主力的包围。薛岳决心歼灭这支单独深入的日军，立刻调动第4军（欧震）、29军（李汉魂）、66军（叶肇）、74军（俞济时）发动联合攻势，设法围歼第106师团。双方在万家岭血战14日，其中74军担纲，牺牲最大，特别是其58师更是打到全员上阵的地步，最后连军长俞济时都亲率警卫营支持作战。第106师团长松浦淳六郎为率部冲出重围，以136旅一个旅团的兵力向58师阵地拼命冲击。58师在师长冯圣法将军率领下，以极大的伤亡代价打退日军的多次猖狂进攻。
这时，日军27师团从庐山方向赶来增援，中国军队58师腹背受敌，情况危急，匆忙向军长俞济时求援。俞济时手头无兵可调，只好把两个警卫连派去增援。74军将士高唱田汉作词、任光作曲的《七十四军军歌》，在高昂的军歌声中，58师将士以血肉之躯堵上了日军撕开的裂口，将第27师团几千人包围在万家岭一带，再发动猛烈攻势，歼敌4个联队。而受困的106师团一直无法打开战线缺口；外围的日本援军受阻，也无法打破包围圈驰援。106师团成了“瓮中之鳖”。
万家岭战局的发展，不但受到中外媒体的广泛注意，甚至引起天皇裕仁的直接关注，因为日本自从建军以来，还没有出现整个师团被围歼的败绩。在天皇、军部以及华中派遣军司令部的高度关切之下，冈村宁次想尽一切办法救援106师团，但是仍然无法达到目的。这时华中派遣军司令官畑俊六亲自介入指挥，他不但把所有能出动的空军都派到万家岭上空支援与掩护，并且紧急出动所有华中派遣军所控制的预备队组成3个支队，不惜一切代价地投入战场，以救援被困的日军。
被包围的106师师团长淞浦淳六郎中将几度准备焚烧军旗、切腹自杀。中日两军在万家岭决战的最后两天当中，都分别组织了上百组的敢死队，进行最后的短兵相接。日军华中派遣军甚至组织了200人的军官团，空降到106师团的阵地给予支援。日军的第9、第101、第106师团，都打到了失去作战能力的地步，中国军队的抵抗意志之坚强让日军为之震惊与困惑。
此役，薛岳兵团毙敌3000人，伤敌更多，俘虏30多人，缴获轻重机枪50多挺、步枪1000多支、军马100余匹。时称万家岭大捷。
日军第11军整整奋战了几十天，却仍然像蜗牛一样在路上爬，无太大进展。第27师团即便作战顺利，估计也要到10月上、中旬才能转向西进武汉方面，这样一来，华中派遣军的9月中旬西进的限期又会泡汤。若执意实现原计划后再西进，不光第106、第401师团，连第9和第27师团也将在南浔路作战中耗尽战力，失去以后西进的力量。按9月中旬西进的限期，华中派遣军于9月12日以中支作命甲第87号下令：派遣军决定配合大别山北麓第2军的作战（第2军已于8月下旬开始向西进攻——作者注），从长江方面进行作战，攻占汉口。第11军应各以一部从长江上及其北岸地区，以主力由江南地区前进，在攻占武汉要地的同时，应进入武昌南面70公里处的咸宁附近粤汉铁路一线。冈村接到命令后，遂放弃占领南浔路地区、集结兵力后再西进的计划，即刻转向进攻武汉方向。在南浔线除留置第101、第106两师团牵制中国第1兵团以外，不再向此地增兵；刚刚投入的第9师团要迅速脱身；已经准备投入的第27师团即刻转用于瑞昌方面，与第9师团合力向武汉方向进攻。
为加快向西推进的速度，日军第11军将新补充的山炮团配属第106师团，并令该师向德安西南推进；将野战重炮兵第13团配属第101师团，令该师向德安东南推进，与第27师团协同，会攻德安。中国守军进行了半个多月的阻击战，10月27日德安失陷。薛岳所部退至修水。11月1日，日军第101师团攻占永修。至此，庐山、德安地区的战役告一段落。
在长江北岸，日军占领安庆、潜山后，打开了沿长江北岸西进的通道。有精锐之称的第6师团在海空火力直接支援下，从大别山南麓及长江北岸间大举西犯，直接威胁武汉。早在6月22日，中国第5战区司令长官李宗仁曾断定日本侵略军进攻武汉只能循溯江西上一途，建议“应充分采用内线作战原则，迅速集中绝对优势兵力，先于太湖、宿松、英山、广济间狭隘地区，将溯江西进之敌聚而歼之，然后转移兵力，将敌各个击破”。7月，第5战区判断“敌以长江为进攻我武汉干路，其江北岸之主力似集结怀宁、合肥，将以主力由潜山趋太湖、宿松，一部由岳西、英山迂回，与长江各口上陆之敌呼应，策应其主力之作战。合肥附近之敌或向我六安、霍山攻击，以资牵制我兵团之转用”，故确定“战区应置重点于右，以积极之行动确保豫鄂皖边区山地及长江沿岸各要点，击破或阻止侵入之敌，以屏障武汉之翼侧”。根据上述判断和基本方针，部署了各兵团的任务。
8月2日，日军第6师团占领太湖城后，又进占宿松，与第3师团汇合，进迫黄梅。刘汝明所部第68军与日军激战3日后退出黄梅城。
这时代替李宗仁指挥的白崇禧眼见长江北岸的日军过于深入，于是出动中国军队攻击日军的后方补给线，准备包抄第6师团。白崇禧指挥中国军队第7军（张淦）、第10军（徐源泉）在8月27日攻克日军后方的潜山与太湖，然后下令江北的中国军队围攻在黄梅集结的日军第6师团，准备取得又一次台儿庄大捷。这次白崇禧的战略布局虽然高明，但是中国军队兵力的运用却没有充裕与足够的筹码（当初李宗仁得到了蒋介石倾全国军力的支持，现在白崇禧却面对中国军队在全线激战，已经没有重兵可以投入的情况）；更为不利的是，长江对于中国军队是障碍，对于拥有绝对优势海军的日本而言，却是救命的动脉。白崇禧虽然成功地切断日军第6师团的后路，但是日军却由长江支援、补给第6师团。冈村宁次立刻调动3个支队加入第6师团，以进行反击战，因此中国军队被迫后撤。日军于是乘胜追击，对江北的战略要地广济发动攻击。广济之战进行了八天八夜，几度易手，最后于9月6日被日军攻占。
中国军队防御黄梅、广济地区的战役，也是保卫武汉的第一线决战，对武汉的安全有直接的重大影响。此役持续一个多月，中国军队调集川、鲁、桂三省5至6个军的部队，但因处处防御，指挥不统一，难于互相支援，敌人打到哪里就由该地守备部队抵抗，主动反击不力，被敌各个击破，结果全线失守。
广济失守严重影响到田家镇要塞的安全。田家镇为武汉锁钥之地，是在沿江要塞中最坚固、最大的堡垒。富池口要塞与其夹江对峙，共扼长江航路，是武汉三镇的门户。蒋介石8月6日曾电示田北要塞指挥官李延年，指出田家镇、富池口两要塞“为大别山及赣北我主阵地之锁钥，及五、九战区会战之枢轴，亦武汉最后之屏障”，“而崇山对峙，江面狭窄，复有相当工事及备炮，徇我国最坚之要塞”，令其“长久固守，以利全局”。日本海军虽横行江中，但其陆军未能突破田家镇、富池口两要塞侧背陆地阵地，也难于突破这道坚固的防线。
8月23日，日军第11军曾命令第6师团集中主力，在进入广济附近后，应急速攻占田家镇，以保障日本海军舰艇溯江西进。
9月17日，日军第6师团与第3师团一部集中兵力约1.5万人从广济南下，迂回攻击田家镇。中国守军第2军军长李延年率所属第9师和第57师，以及田家镇的要塞炮兵部队，与进攻之敌展开激战。中国第5战区派3个军进行策应，钳制南下日军。
第6师团为攻占田家镇，组成今村支队（临时改编成驮马部队），以适应山地进攻需要。9月22日，第6师团和今村支队与中国守军第9师在田家镇附近松山等地的战斗最为激烈。中国守军凭借既设阵地，在要塞炮兵及军师炮兵部队有效火力的支援下，迎头痛击来犯之敌。阵地被敌炮火摧毁，就利用弹坑作掩护，继续抗击敌人，弹药用尽，即与敌进行白刃战。两日激战，中国守军第25旅伤亡官兵约800人。第9师师长坚持在第一线指挥作战。在保卫田家镇要塞的战斗中，第9师伤亡旅长以下军官100余人，士兵2000余人。第57师损失也很严重。
9月28日，日军海军增援部队到达田家镇长江水面。日军出动飞机70余架，集中火炮100多门，对田家镇实施袭击，摧毁了田家镇防御工事。第6师团与今村支队在海军的支援下，向田家镇发动进攻，29日攻陷田家镇炮台。中国军队被迫退却，田家镇失陷。据日军第11军机密作战日志记载：在田家镇战斗中，日军第6师团以步兵3个营为基干编成今村支队，命令其出发攻占田家镇，但优势之敌从蕲春方面及广济以南前进，切断了它的退路。为此，第6师团先派出一个步兵营增援，接着又抽出一个步兵营、两个山炮连前去救援。当时，广济周围之敌乘第6师团的兵力分散，以击败之目的，从四面不分昼夜采取猛烈攻势。第6师团9月30日电报向第11军报告称：“今村支队的损失甚重，截至现在查明，我方损失为，战死284人，负伤866人，合计1150人，预料还要增加。”
第6师团攻占田家镇后，伤亡惨重，加之官兵患霍乱病减员，迟至10月17日休整补充完毕后，才继续西进。22日占领上巴河，24日晚攻占汉口以北的黄陂，于25日首先攻进武汉。
长江北岸，中日两军激烈交战；大别山北麓，中日两军也打得难解难分。
日军西略武汉，在指挥上应分为江南、江北两个集团。江南归第11军负责，江北归第2军负责，如此方职责分明，利于指挥。可由于大别山的存在，长江以北的日军又被一分为二，以至于在整个会战期间，两路日军虽同在江北作战，但始终无法相互关照，没能形成战役上的直接协同。日军统帅机关对此十分挠头，无奈之余，只好将长江以北、大别山南麓的第6师团划归江南的冈村宁次的第11军指挥，大别山北麓的作战仍由第2军指挥。