（第一节）多内分泌腺瘤病
多内分泌腺瘤病是指在一个人先后或同时发生两个或两个以上的内分泌腺肿瘤或增生，又称为多发性内分泌腺瘤综合征，又称MEN综合征。肿瘤可为良性或恶性，根据病因及肿瘤的组合不同，MEN综合征可分为MEN1型和MEN2型，MEN2又分为2种亚型：2A型和2B型。
一、多发性内分泌腺肿瘤综合征1型(MEN1综合征）
主诉
患者有骨痛、肌无力、疲劳、便秘、恶心、呕吐，以及因高钙血症产生的精神症状、泌尿系结石引起的肾绞痛等，还可有难治性消化性溃疡、水样腹泻、低血糖发作等。
临床特点
(一）主要表现
MEN1综合征发病年龄多在30~40岁，但血钙升高可早在14岁。以下为各发病腺瘤的特点。
1.甲状旁腺腺瘤是该综合征最常见也是首发的内分泌腺腺瘤，临床表现与原发性甲状旁腺功能亢进症无异，如高钙血症；骨骼病变：骨密度进行性降低，可伴广泛脱钙、纤维囊性骨炎、囊肿形成、病理性骨折和骨畸形；泌尿系统：烦渴多饮多尿，可反复发生肾脏或输尿管结石，表现为肾绞痛等症状。但与原发性甲状旁腺亢进症相比，本综合征的甲状旁腺功能亢进症具有下述特点：栙高钙血症可早在14岁时即可出现，男女发病相仿，而腺瘤所致的散发性甲状旁腺亢进症男多于女；栚4个甲状旁腺均受累；栛开始为甲状旁腺细胞增生，逐渐形成腺瘤；栜反馈抑制甲状旁腺激素分泌减少；栞切除一个甲状旁腺腺瘤后容易复发血钙升高；栟甲状旁腺细胞增多是多克隆细胞扩增；栠一般不发生癌变。
2.胰岛细胞瘤以胃泌素瘤最为常见，胰岛素瘤次之。胃泌素瘤引起ZollingerEllison综合征，即复发性、多发性与难治性溃疡及高胃酸为特征，此种胃泌素瘤的特点体积小、多中心，且可为异位性。此综合征一般不会在无原发性甲状旁腺功能亢进症时单独发生。胰岛素瘤常为多发性，约25%为恶性。约10%的MEN1型患者可有胰岛素瘤合并胃泌素瘤，这两种肿瘤也可发生于不同时间。胰高血糖素瘤可引起糖尿病，多不严重，伴特征性的皮肤病变，即移行性坏死液化性红斑。其余的为舒血管肠肽瘤(VIP瘤）、胰多肽瘤(PP瘤）和无功能瘤。
3.垂体肿瘤半数MEN1型患者可发生垂体肿瘤。75%为泌乳素瘤，生长素瘤和促肾上腺皮质细胞肿瘤少见，也可为无功能垂体肿瘤。泌乳素瘤则表现为高泌乳素血症的临床症状，如泌乳、闭经、性腺功能减退等。
(二）次要表现1.肾上腺腺瘤、甲状腺腺瘤及其他甲状腺疾病，可表现功能亢进或减退，无特异性，有时可无功能改变。
2.类癌可发生于胰腺、十二指肠和胸腺。
(三）误诊分析MEN1综合征中三种主要肿瘤不是同时发生，而是先后发生。当临床上只出现3种主要肿瘤之一时，容易误诊为散发性原发性甲状旁腺功能亢进症、胃泌素瘤、胰岛素瘤和垂体肿瘤，因此应掌握这些疾病及其特点。
1.散发性甲状旁腺腺瘤栙多为单个；栚切除病变即可治愈；栛追踪观察无MEN1其他内分泌肿瘤发生。
2.家族性单一性甲状旁腺腺瘤此病为家族性发病，大多数为常染色体显性遗传。甲状旁腺病变可为增生，也可为腺瘤，但不伴有MEN1综合征中的其他内分泌肿瘤。
3.家族性肢端肥大症多数患者在10~30岁发病，为常染色体显性遗传。
辅助检查应根据临床怀疑患者患何种内分泌肿瘤而选择。如果患者患有MEN1综合征中三种主要肿瘤中的两种，即使临床上无MEN1中另外一种主要内分泌肿瘤表现，也应进行实验室检查和其他检查。
(一）首要检查1.测定血清钙、磷、血浆蛋白和血糖并用血浆清蛋白所测结果纠正血钙水平。本综合征血钙>2.7mmol/L，血磷<0.85mmol/L。
2.钡餐检查可发现多发性胃、十二指肠和(或）空肠上段溃疡，胃酸增高，血清促胃液素水平常>500ng/L。必要时可作胰泌素兴奋试验，胃泌素瘤患者血浆促胃液素升高，如果于注射胰泌素后5~10分钟的促胃液素峰值达到200ng/L则有诊断意义。
3.测定血清中泌乳素或生长激素泌乳素瘤患者血清泌乳素水平(基础值）多大于200毺g/L；生长激素瘤患者血清生长激素水平明显升高，大于5毺g/L。
4.遗传学检查MEN1基因位于第11号染色体，11q13带，编码一含有610个氨基酸的蛋白质，称为“多发性内分泌腺瘤蛋白暠(menin）。确诊MEN1综合征，遗传学检查是必需的，利用常染色体11q的DNA多态性序列作连锁分析或用单链构象变异体(SSCV）分析证明在患者的甲状腺和胰腺肿瘤中有杂合子的丢失和突变的性质。约20%散发性甲状旁腺腺瘤及一部分散发性胰腺内分泌癌、肺类癌亦可出现menin基因突变，但此种突变只发生于肿瘤组织而不见于患者的正常细胞，故不形成疾病家族性聚集现象。
(二）次要检查1.CT、MRI及内镜超声检查由于MEN中胃泌素瘤体积小，其定位诊断较困难，CT及MRI可检出肝转移性病灶，其他方法有内镜超声、选择性动脉注射胰泌素后肝静脉采血测促胃液素，以及放射性核素标记奥曲肽扫描。胰岛素瘤亦常为多中心，定位困难，内镜超声、选择性静脉滴注钙剂后肝静脉采血测胰岛素有助于定位。
2.MEN1的筛查MEN1的家族成员从15岁开始定期检查。
(三）检查注意事项心要时选用常规胸片、头颅蝶鞍、骨盆、四肢X线平片，以及消化道钡餐造影等检查，行内镜检查有无胃或十二指肠溃疡并做黏膜活检。
治疗要点(一）治疗原则MEN1综合征的治疗应根据患者患有哪种内分泌腺瘤及肿瘤的特性而选择适当的治疗。总的原则是手术治疗为主，内科治疗为辅，有些肿瘤可采用其他治疗，如放疗等。
(二）具体治疗方法主要为手术治疗，针对不同病因进行手术切除。
1.甲状旁腺增生或肿瘤手术指征：栙当血钙>3mmol/L；栚有骨骼病变或肾结石者；栛如果患者同时有胃泌素瘤，血钙虽不很高也是手术的指征。手术治疗后甲状旁腺功能亢进持续存在或复发的频率皆明显高于散发性甲状旁腺功能亢进症患者。
2.胃泌素瘤常为恶性，故主张尽早手术切除。
3.垂体肿瘤不管腺垂体为何种细胞肿瘤，肿瘤直径>1cm或有压迫症状者均应手术切除，术后加用放疗。对无功能的垂体肿瘤患者，只要没有压迫症状，可定期随访。对暂不作手术者可用溴隐亭以减少肿瘤的激素分泌，从而达到改善临床症状的目的，但剂量要大，因不良反应大，不宜长久应用。
(三）治疗注意事项目前，现代医学尚无有效方法阻止其内分泌病变的发展及其他内分泌病变的发生，故对该型患者和技术的最好治疗方法是早期诊断和及时进行适当的外科治疗，并把此病的有关知识及时向患者及家属介绍，以免不必要的害怕和紧张，并及早发现有关症状以得到早期诊断和及时治疗。
二、多发性内分泌腺瘤综合征2A型(MEN2A型）
MEN2A又称Sipple综合征，包括甲状腺髓样癌(MCT）、嗜铬细胞瘤及甲状旁腺功能亢进症。
主诉患者有甲状腺肿块，头晕，直立性头晕或突然站立时昏倒，可有心悸、出汗、肾绞痛、血尿、骨痛、食欲及体重改变，以及甲状旁腺功能亢进症状等。
临床特点(一）主要表现1.甲状腺髓样癌多为首先出现的肿瘤，特点：栙双侧甲状腺均受累，病变为多灶性；栚发病过程为C细胞增生曻结节性增生曻癌；栛一般在转变为癌时才发生转移，最早转移为邻近淋巴结；栜癌结节坚实、质硬、无压痛、无包膜和形状不规则，甲状腺扫描为冷结节；栞血清降钙素水平明显升高可达1000pg/ml；栟如果分泌其他肽类激素如前列腺素和血管活性肠肽则有腹泻、腹痛和颜面潮红等临床表现。
2.嗜铬细胞瘤临床表现与散发性嗜铬细胞瘤相似，但具有下述特点：栙虽可限于一侧，但双侧肾上腺受累者居多；栚嗜铬细胞瘤只发生于肾上腺内，不发生在肾上腺髓质外；栛肿瘤的形成过程与甲状腺髓样癌一样；栜大多为良性，不发生转移；栞早期尿中3甲氧4羟基杏仁酸(VMA）可正常；晚期则尿中间肾上腺素、间去甲肾上腺素和VMA均可升高；栟临床表现与散发性相似。
(二）次要表现1.甲状旁腺功能亢进症表现临床表现与散发性甲状旁腺腺瘤相同，但有与MEN1综合征中甲状旁腺腺瘤相同的特点。
2.苔藓样皮肤淀粉样沉着症多发生于背部皮肤，在皮肤病变出现之前3~5年即有皮肤瘙痒，然后出现皮肤有苔藓状皮肤病变。
3.先天性巨结肠症出生后1~2个月即可发病，表现为便秘、腹胀、腹泻、或两者交替，可有呕吐；体格检查时有结肠胀气。
4.多发性黏膜神经多见于MEN2B患者，肿瘤好发部位为口腔黏膜，表现为唇增厚，凹凸不平；舌增厚，表面不光滑，高低不平，眼睑外翻、角膜增大、增粗等。
5.马方综合征体型体型瘦长，四肢瘦长，关节伸展过度，肌肉和皮下脂肪减少，足趾外翻，手指细长呈蜘蛛状手，脊柱后凸、鸡胸或漏斗胸等。
(三）误诊分析MEN2A患者首先症状为甲状腺髓样癌，当无其他内分泌肿瘤出现时，容易误诊为下列疾病。
1.结节性甲状腺肿甲状腺扫描为温结节，无颈部淋巴结肿大，血清CT水平正常，五肽胃泌素实验阴性，无家族史。
2.多发性甲状腺腺瘤甲状腺有多个结节，大小不一，质软，多呈圆形，有包膜。血清降钙素和五肽胃泌素正常。
3.其他甲状腺癌血清降钙素和五肽胃泌素正常。
4.散发性甲状腺髓样癌本病无家族史，癌细胞也有RET突变，但其他细胞无相似突变。
辅助检查(一）首要检查实验室检查可有以下表现。