1925年6月间，东征军回师广州平乱，粤军总司令许崇智为权宜之计，将潮梅惠属各县“让”给****驻防。他委任****第六军军长、惠州守将杨坤如为粤军第五军军长，让他重返惠州；****第五军军长熊略，为粤军第六军军长，令其入驻梅县；划汕头为不驻兵区，除留下少数部队外，其余撤回广州。
许崇智离汕头时布告各方：“本总司令为巩粤局，决以潮梅收入交现驻闽赣边境林(虎)、洪(兆麟)、叶(举)各粤军，以彼此合作为条件，各蠲成见，共舒粤难，……决自铣日(16日)起实行。”这如养虎贻患，立见祸害。如熊略到梅县后，立即废弃许崇智所委第六军番号，沿用****第二军的名义，并称“我军凯旋”，梅县下属各地顿时惊恐不安。杨坤如一回到惠州，即赶走倒向革命军的骆凤翔，重占惠城。接着，刘志陆、黄任寰、王定华、李易标等等，也纷纷开回东江，入据兴宁、五华等地。
与此同时，省港大罢工爆发。港英当局采取“以华制华”的手段，收买各地军阀，使之破坏罢工，陈炯明军队也借此机会兴风作浪。
陈炯明军队窜回东江后，胡作非为，肆无忌惮地到处捣毁农会，进攻农军。仅海丰一地，农会干部被杀52人，遭难死亡的群众有100多人。他们还破坏省港罢工，给英方运送粮食，四处摧残罢工机关，殴打罢工工人，强迫工人返回香港复工。9月间，陈炯明驱逐了许崇智留驻汕头的军队和机关，占据了汕头及其周围各县。接着，兵分三路，分别以谢文炳、黎生、林烈为指挥，入侵陆丰、海丰、紫金、老隆、河源，逼许部退至平山、淡水一线。
9月16日，陈炯明率部进犯广州，叫嚣着讨伐蒋介石。刘志陆、李易标、熊略、杨坤如等等，也发出通电，在“声讨蒋介石”的幌子下，诋毁国民政府，大造进攻广州的声势。陈炯明坐镇香港，指派刘志陆为总指挥，李易标为前敌指挥，谢文炳、王定华、林烈分别为左、中、右路指挥，约同南路邓本殷一致行动，企图一举进攻，拿下广州，革命政府形势堪忧。看来，二度东征已是刻不容缓。
1925年9月28日，国民政府军事委员会任命蒋介石为东征军总司令，出兵东征，讨伐陈炯明，具体战略部署为：一、东征军总指挥蒋中正(从第一、第四两军为基干)出兵东江方面。二、北路方面：任命鲁涤平为北路警备司令，节制北路驻军，肃清附逆之川军。三、南路方面：第五军军长李福林率所属第八及第十二师(欠第三十四团)警卫河南，防堵广南之邓部。四、广州方面：任命第一军第二师师长王懋功，兼广州卫戍司令。率所属第二师(欠第四团)、警卫军之第一团及黄埔学生军，负广州警备之责。并以第三军军长朱培德为总预备队司令，待命出动。
蒋介石根据这一总的征讨方略，具体制定了东征军之作战计划。计划规定了第二次东征的方针是：“东征军以消灭东江叛军之目的，拟集中东征部队于正果，增城，石龙，石滩一带，向潮惠各属之敌进攻。”将东征部队分为三个纵队：第一纵队纵队长何应钦，第二纵队纵队长李济深，第三纵队纵队长程潜，规定了各纵队集中的日期及地点，并规定了作战地区与前进路线。
同日，蒋介石以东征军总指挥名义发出了《准备出发令》，提出了这次东征分三期出发：“第一期为十月一日，第三师全部及第二师第四团出发。第二期为十月五日，第一师全部及军部出发，第二师第五团第一、二营开驻省城警戒，第三营留驻守虎门。第三期为十月九日，其它各部队出发。”同时，对其它具体的十七项问题都一一作了规定，如“出征时，每连带斧头三把，每兵带麻绳一丈”等等事项都作了明确指示。
这次东征吸取了前次东征的经验，加强了政治工作。出发前夕，总政治部组织了强大的政治宣传队，包括总队和3个支队，人数共237人。队员是从农民运动讲习所、政治训练班、黄埔军校等部门挑选的，大多数受过一定的政治、军事训练，并懂得一些方言。
总政治部制定了《战时政治宣传大纲》，规定政治宣传队的任务，对本军，是解释作战的意义和战争的形势，鼓舞士气，奖励战功，维护军纪，活跃部队，追悼烈士，慰劳伤兵；对敌军，是揭露军阀的罪行，比较两种军队的区别，激发士兵的民族感、爱国心，优待俘虏，指明出路，争取他们弃暗投明；对民众，则是大力宣传国民政府的政策、法令，解释东征的意义和革命军的纪律，密切军民关系，争取人民的援助、支持。
针对东江吏治的腐败，总政治部拟定了《政治设施方案》，决定于大军所到之处，实行禁绝烟赌，轻徭薄赋，整顿财政，澄清吏治。此外，总政治部还成立了社会运动科，以大力扶助工农革命运动，并提出了发展党务工作的规划。
东征开始之前，****广东区委指定革命同志会部分人士进入潮汕地区，与当地党团组织一起组织发动群众在敌后开展斗争，以策应、援助东征军。
9月28日，蒋介石发出“准备出发令”，各部从10月1日起陆续出发，预计一个月内完成战事。10月初国民政府、国民革命军和广东省政府分别发布宣告、布告，宣布东征的目的、革命军的纪律和国民政府的政策法令，宣告第二次东征的开始。
东征军进攻的第一个目标是惠州。惠州是东江的门户，易守难攻，堪称是****的堡垒，曾经在1923年以来5多年时间内，滇桂军多次进攻，都无功而返，攻城不下。第一次东征后，革命军一度占领惠州。但是后来，杨坤如得到许崇智的任用，被委以军长重新统率旧部，重占惠州城，后杨率部弃许附陈，与陈等叛军串通一气，于是惠州又变成了陈炯明的势力范围。
1925年10月8日，蒋介石命令第一纵队派出有力部队围攻惠州城，主力集结于响水、博罗附近，以备进攻河源，紫金方面之敌，并具体制定了攻城计划：(一)攻城部队任务之区分：第四团担任惠州城北门、西门之攻城，并任野炬连之掩护；第三师先行占领上下马庄、飞鹅岭，担任攻击惠州府城南门及惠阳城；野炮兵应在梅湖与下角之间地区占领阵地。(二)第一纵队其系各部，在情罗策应，并准备敌人由水北窜出时随时堵截。(三)第二纵队对于平山增援惠城之敌，相击迎击，并策应我攻城部队。(四)攻城的材料由副官处准备分配。(五)炮火集中如左：野炮连之火力，集中于腐城北门城内之敌，第四团应准备爬城部队，以待炮火奏效时，立即冲到城根脚下，勇敢登城；山炮之火力，应集中于南门城内之敌，第三师应准备登城的部队，以待炮火奏效之时，立即冲追城脚，勇敢登城。(六)登城队宜携带武器较多，配合携事短枪及手榴弹士兵。(七)登城奖金。首先登城者得奖一百元；其余奖二十元，但不在敌人的火力下登城者，不得请奖。(八)飞机队应准备多量炸弹，协同炮兵攻城。(九)参加攻城的炮兵。概归炮兵营长蔡忠笏指挥。(十)第一师二兵队，准备材料，协助攻城。(十一)第四团通讯队，应速构成通信网。(十二)攻城指挥官，本总指挥兼任之。
10月10日，东征军扫荡了惠州城外之敌。同时，蒋介石赶到博罗，将三个纵队的兵力作了布置，并下达了进攻惠州的要领，对攻城部队的选出，编组攻城的指挥及动作，炮兵目的，其他部队的配合，以及联络行为都作了明确而又详细的具体规定。
此时，****主要兵力几乎都集中在惠州地区。除杨坤如部(2000多人)驻守惠州、惠阳之外，还有：李易标、陈修爵部(3000余人)集中老隆；黄任寰、练演雄部(3000多人)集中紫金；李云复部(2000多人)集中平山；谢文炳部(2000余人)集中梅隆。****企图利用天险，将东征军堵在惠州城下，然后反守为攻，歼灭东征军。
蒋介石将部队分为攻城军和野战军两部分：以第一纵队大部为攻城军，由熟悉惠州内情的骆凤翔(东江宣抚使)任向导。此前，蒋介石向骆咨询作战计划说：“杨坤如据惠州三年，你为杨参谋长，对于防守作战，你是有办法的。相信你对于攻击惠州城，也一定有办法。”骆说：“惠城形势，易守难收，但如果集中炮兵于北门外，让炮兵火力发挥效能后，以步兵配合冲锋。另以一部分兵力，向南门佯攻，以分散敌人之目标与兵力，必能一举攻下。”
蒋介石闻言大喜，立即点头称是，分头指挥各兵种，部署作战。以第一纵队其余部队和第二、三纵队为野战军，分别位置于博罗、淡水一带，执行阻敌增援，策应各方、截击溃敌等任务。总指挥部决定采用第一次东征进攻淡水城的打法，组织攻城先锋队实行强攻。攻城重点选在北门，由第二师第四团承担。
10月13日上午，攻城开始，首先是以猛烈的炮火，轰击城门、堞楼以及城内敌军司令部、炮兵阵地、侧防机枪、无线电台等重要目标，并出动飞机，不断向城内投放炸弹和宣传品。下午，各团攻城先锋队开始爬城，战斗异常激烈。但由于梯短城高，城上工事没有全部摧毁，敌人居高临下，拼死顽抗，因此，多次冲锋都没成功，冲上去的军官、士兵，一排接着一排地倒下，损失惨重。攻城队始终无法逼近墙根，只好收兵。
强攻受挫，蒋介石主张放弃攻惠州，而转攻海陆丰。共产党人和苏联顾问坚持认为，在当前情况下，只有首先攻下惠城，才能给敌人以重大打击，开拓东征胜利的局面。蒋介石这才部署继续攻城，决定仍由第四团主攻北门，而调第八团协助之，由第七团及第一补充团攻西门。
10月14日下午3时，革命军继续攻城。野炮、山炮集中火力，猛烈轰北门，摧毁敌军城上工事，扫除暗藏的侧防火力。炮兵营营长陈诚，特调山炮一连，推进至北门城楼外500米处，将敌人暗藏的机枪打哑。攻城队乘机将竹梯移至城墙，官兵们冒着危险、争先攀登。杨坤如听说城门告急，几次率队前往督战，但因遭炮击而半途折回。经过激烈的搏斗，革命军终于占领了惠州。杨坤如负伤，狼狈出逃，其部也纷纷弃城而走。惠州之役为完成第二次东征，打开了胜利的通途。
惠州既下，蒋介石立即向国民党中央执行委员会、国府主席汪精卫及各院部会、各留守广州的将领、各农会工会组织报捷。他在捷报中说：“惠城夙称天险，有宋以来从未能破，今为革命军一举攻克，虽由将士奋勇用命，亦我大元帅在天之灵有以佑之。从此努力前驱，肃清逆氛，指日可期。吾党前途大放光明。”
攻克惠州，在当时的广州引起轰动，显示了革命阵营的力量，极大地鼓舞了广大工农群众的信心，看到了国民革命的前途。同时，此仗的胜利，也提高了蒋介石的威信。国民政府特意电令表扬蒋介石，称蒋介石受命东征，督率将士，立破坚城，该总指挥忠勇激发，成此伟功，至深嘉尚。
惠州既克，为扫荡盘踞东江上游的陈炯明军，蒋介石拟定了第二期作战计划。决定第一纵队沿永湖、白云市、赤石、梅陇，进攻海丰、陆丰；第二纵队沿淡水、平山、三多祝进攻紫金、河婆；第三纵队沿东江西岸北上，进攻河源、老隆。以期分道进击，打败****。
10月17日，何应钦、周恩来率领第一师从惠州出发，追亡逐虏，扫荡溃兵，于20日到达赤石。22日，各部按计而行，一举打败敌军，占领梅陇。下午进入海丰城。23日，歼敌于公平。24日，与留守海丰的第三团与前来围剿之敌军的浴血奋战，英勇拼搏。同时，攻下城东公路桥、并乘胜占领陆丰。
10月17日，李济保率领的第二纵队从永湖出发，先抵平山，占领多祝，后经苦战，攻陷紫金。程潜所率第三纵队，22日涉水进攻河源城，次日，占领老隆。
当东征军从惠州分途进军时，蒋介石和东征军总指挥部，随谭曙卿所率第三师出发。10月20日，部队由惠州启程，过惠阳，经马鞍、平潭、于下午抵达平山。次日，平山农会及工商学界开会欢迎国民革命军。蒋致谢辞，说：“陈、杨残民以逞，惨无人道。革命军为人民除害，得力于人民相助。”
10月27日，第三师(3000多人)轻敌冒进，在五华县华阳附近，与****林虎部1万多人遭遇。
10月27日上午8时，蒋介石由龙寓墟起身，于下午2时半至高墟，忽闻谭曙卿第三师告急。孤军深入的谭师被敌军万余人包围于距华阳十余里的塘湖地区，形势危急。第三师几乎溃不成军，阵线动摇。
当第三师溃退时，蒋介石立即命陈赓去向谭曙卿传达命令，要求三师无论如何都要坚守阵地。时任第四团连长的陈赓因在惠州战役中英勇善战而得到蒋的信任，并被调到东征军总指挥部担任警卫，蒋介石此时也亲自到前线里墟指挥督战。
谭曙卿见令后，亲率部队据守一高地竭力抵抗，无奈谭师大部是收编粤军莫雄师的旧部，素少训练，军纪松弛，经敌林虎部一次侧面攻击，全线崩溃不说，还把总指挥部的人员也冲散了，情况万分危急。
蒋介石立即任命陈赓为代理第三师师长，收容溃散的士兵，重新抵抗。
但是军心已散，兵败如山倒，陈赓也毫无办法。此时，敌人包围圈越来越小，周围枪声大作，蒋见此状，不禁伤心欲绝，想不到昔日叱咤风云的领军大将军今日竟落到如此地步!蒋介石拔出“军人魂”短剑仰天长叹：“我必须在这里杀身成仁，否则无面目回去见江东父老。”
陈赓见状，急忙上前劝阻：“校长!你是总指挥，你的行动会对这次整个的战争发生影响。这终究只是一个师，而且还不是黄埔训练出来的部队。赶快离开这里吧!我们还可以把部队整一下，再打过来。留得青山在，不怕没柴烧!”蒋介石不知是犹豫不决，还是惊惶失措，总之毫无反应。
这时，林虎的部队逐渐迫近，已快到跟前，陈赓一面指挥部属对追兵进行阻击，一面果断地背起茫然失措的蒋介石就跑。陈赓一口气就跑了几里路，到一条河边，找到了一条船，把蒋介石放在船舱里，架上双桨飞速划到了河对岸，又旋即背着蒋介石退到了羊高墟。
此时，蒋介石才逐渐恢复了平静，头脑里又预感到了潜在的危险。这里虽然枪声稀疏，但仍是逆军的势力范围，一旦周围敌军搜查，蒋介石就会无处可逃。因此，蒋介石心有余悸地对随身而来的总指挥部的军官说：“此地不可久留!要与第一师周恩来党代表、何应钦师长取得联系，求得救援，方是上策!”蒋介石经过左思右想，权衡掂量，最终决定派陈赓前去送信。
陈赓立即更换衣服，打扮成农民模样，带上50块银元，提着一根木棍踏上了路程。22岁的陈赓忍着饥渴疲劳，翻过海拔1300多米高的莲花山，心里盘算着即将面临的困难。
“干什么的!”一声吼叫划破寂静的山林。黑暗中陈赓发现有人头攒动。
“赶路的!”陈赓含混其词，边说边将银元递给领头的，“帮帮忙，我有急事。”
“听口音，你不是本地人，一定是个当兵的!”这些“土匪”原来是当地被“逼上梁山”的破产农民。“你在陈炯明的部队，还是广东来的革命军?”
“是广东来的革命军”。陈赓见对方并不怀恶意，便如实相告。
那个头目迅速在一张纸上划了一个圈圈，再点上几点，连同一些银元交给陈赓：“带上它赶路去吧!道上要多加小心。”
陈赓凭着这张符号和退回的银元，凭着他的机智勇敢，又两次被“土匪”放行，终于将信及时地送到第一师师部。何应钦、周恩来立即派出一支部队前往护驾，蒋介石这一夜“夜不安枕”。
28日，未等天明，蒋介石由羊高墟出发，经流坑、秋溪，进抵严前，其间六十五里，时步时骑，疲劳至极，还未完全从前一天的惊悸中缓过神来。他强打精神，命陈济棠的第十一师和第三师、第一师立即会合华阳，实行反击。三师会合后，首先击溃林虎部，敌一万余人向梅林、安流溃逃。
是日，洪兆麟亲率四五千人由鲤湖、棉湖袭击守卫河婆的第一师第一团，企图将第一团包围，防止第一团支援华阳。团长刘峙于形势危殆中，急中生智，以攻为守，率部突然插入两岸敌军之间，横冲直撞，用机关枪扫射，又发炮遥击洪部预备部队。敌死伤遍野，惊惶失措，傍晚纷纷退却，洪部丧失五千余人，自此失去战斗力。华阳、河婆战役的胜利，使得敌军包围圈被彻底击溃，东征军长驱直入。
蒋介石事后说：“华阳一役，为成败最大关键，其重要性不下于棉湖之役。”它使蒋介石及其东征战事转危为安。蒋介石也自谓“幸仗总理(孙中山)在天之灵，出奇制胜，转危为安”。
此次解围之役，蒋介石最倚重两个人，一个是刘峙，一个是陈赓。蒋介石对刘峙极为欣赏，认为“今刘团长能出奇制胜，转危为安，诚革命前途之大幸也”。刘峙在二次东征中转败为胜的“杰作”，使他开始受到蒋介石的青睐和重用。1926年2月，广州新编成国民革命军第二十师，王柏龄任师长，刘峙升任副师长，日后更是平步青云，飞黄腾达，成为蒋介石的“五虎上将”之一。
东征结束后，蒋介石对陈赓的几次“护驾”深为感激，觉得陈赓忠诚可靠，就将他留在身边做侍从参谋，可以随时自由出入蒋介石的房间。
当右、中两翼激战于华阳、河婆时，左翼第三纵队于10月28日从老隆出发，强行军100多里，直趋五华。敌军闻风先溃，革命军不战而占华城。第二天，敌军3000多人经岐岭来袭华城，纵队长程潜率队迎击。两军在城西雄牛挨磨对抗，激战六个小时。后来，程潜以五华中学学生为向导，袭击敌背，卒将敌军击溃。31日，该纵队进攻兴宁，将扼守城西拥彗亭和五里亭一带的敌军打败，下午3时占领兴城。11月2日，第三纵队进军梅县，于3日进占梅城。
第一师在河婆取得关键性胜利之后，于11月1日向鲤湖进发，2日进占普宁，3日进驻揭阳。4日，何应钦率部进攻潮州；下午，周恩来率政治部人员，先行进驻汕头。“抵步时，码头迎者数万人，沿途各巷路为之塞。此盛大之欢迎，实为我政府及我军将士为主义奋斗之故。”
6日，东征军总指挥部进驻汕头。
第二纵队张发奎部在攻占紫金之后，奉命开赴南路，参加讨伐军阀邓本殷之役。陈济棠继续东征，由汤坑、高陂进攻，于11月7日进占饶平。
11月中旬，何应钦、谭曙卿、程潜三路入闽，追歼残敌，分别在永定、平和等地，同****残部作战。****除一小部分随谢文炳进入江西外，大部被剿灭。
陈炯明本人在第二次东征时并不在部队，主力被消灭后，由汕头经厦门去上海，不久到香港组织致公党，被推举为总理。“九一八事变”后，民族危机日重，发表《告国人书》，赶到上海联络章炳麟一起到天津见段祺瑞，共商国是，没有结果。1933年9月22日病逝，终年57岁。