吴佩孚再起之后，首要的军事目标就是夺取河南，并为此而进行政治经济等方面的筹措。吴佩孚在黄州、岳州蛰伏时，就极力谋求外国政治、经济上的支持，努力结交英美官方和民间人士。1925年8月，他派海军将领刘永谦及唐绍仪之侄为密使，代表自己去汉口会见英国代理领事彼特，要求英国向己提供400万元军费。刘永谦等向英国领事表白了吴一直对英国“友好”的历史后称，他愿意单独与英国合作，“抵抗俄国的威胁并保证如果得到英国援助，吴会设法将中国仇视英国的态度改变”。英国驻华公使白拉瑞将吴佩孚要求财政援助之事报告英国外交部，但没有得到答复。与此同时，吴还派代表赴香港会见港督司徒拔，以采取反对广东革命政府的行动为交换条件，要求借款300万元。司徒拔对此表示赞同，甚至未同英国驻华使馆商议，就直接向伦敦殖民部发电，建议英国政府对吴进行援助。但是，司徒拔不久为一新总督所取代，其建议也没有结果。同年12月，吴佩孚又派人同英国驻上海总领事巴尔敦会谈，再次提出以对广东政府采取行动为条件，换取港英政府财政援助。但是，英方对此时的吴佩孚还能否有作为有疑虑，对吴的请求依旧没有答复。
吴再起后，立即发表对时局的宣言，表示对外尊重所有与各国已订立的条约，“保护外侨”；要求各国不要给敌方军事、经济援助；对于关税会议，须俟“合法政府”成立后，“再行开会协议”。
他公开向帝国主义各国示好，把“五卅”运动后人民的反帝运动诬为****，企图以此来获得其支持。由于英方的回应不甚积极，吴佩孚于1926年2月10日在《英文楚报》发表文章，抱怨英国的态度。此后不久，他在会见英国驻汉口领事时，再次要英国提供200挺机枪和2000万发子弹。英国政府训令其驻汉口领事向吴表示，赞赏他“友好”的态度，并向他解释英方可能修改政策，消除中国从英国进口军火的障碍。
上述表明，吴佩孚再起之后，得到了帝国主义在政治上的支持及认同，是毫无疑问的。1926年2月，负责吴佩孚外交的孙润宇明确表示，吴佩孚“外交方面，欧美本无问题，日本近亦甚了解，故数月尚称顺调。”但是，他虽然一再向英帝国主义示好，却没有从英国获得财政及军火支持。
直系头目将第二次直奉战争失败的原因归之于财政困难。所以，吴佩孚复出后，想尽一切办法搜刮军费。1925年10月24日，他在再起后的第4天，就召集汉口商界人士向其推派款项。商会被迫“借”给吴佩孚200万元。10月28日，武汉商会召开紧急会议，分向盐业公所、钱业两会筹款百万元，做为吴佩孚军队的“开拔费”。此外，曹锟之弟曹锳到汉口后，曾送给吴佩孚60万元。
11月30日，吴佩孚致电外国驻华使团，宣布截留盐税。电称：“奉天张作霖扣留东北盐税达4年之久，中外已默认许可。其他各省所收盐税，徒供北京非法政府任意挥霍。本军为杜绝乱源起见，苏、皖、赣、闽、浙、湘、鄂、川等省所有盐税，竟日实行截留，归本司令部储存”。
12月1日，吴佩孚在汉口成立军需汇兑总局，强行发行军需券2000万元，并发布告称：“倘敢拒绝行使及有意破坏本券信用者，定按军法从严惩治”。12月27日，武汉商会又被迫“借”给吴佩孚100万元现洋，其中，汉口商会分摊10万元，武昌商会分摊90万元。
英美在汉口的企业给了吴佩孚一定的财政支持。英美烟草公司为了换取取消对其经济抵制，从1925年晚些时候起，每月拿出5万元给吴。亚细亚火油公司也基于同样的原因每月给吴佩孚20万元。这是吴之财政处长张英华经手办理的。英国领事参与了英美烟草公司协定的讨论。1926年7月，英美烟草公司与吴之部将寇英杰达成协议，同意对纸烟及烟草制品缴纳一种特别税。这样，吴佩孚每年能征收税款100万元。
由于横征暴敛，直军在南口进攻国民军时，粮饷比较充足。军粮全是上等白面，所发军饷是“崭新的中国丝茶银行的钞票”。
吴佩孚再起后，已没有嫡系军队，所依恃的为肖耀南的鄂军。肖对吴并不完全百依百顺。因此，吴并无多少真正实力。年1925底，靳云鹗从国民军二军中收回田维勤、王为蔚、陈文钊三个师后，其声势稍有恢复。1926年2月14日，肖耀南突然暴卒。吴佩孚以“联军总司令”的名义任命陈嘉谟为湖北军务督办，杜锡珪为省长。至此，他才算真正拥有一个省的地盘。国民军二军败溃后，吴佩孚将其大部收编，再加之重新依附的刘镇华“镇嵩军”等部，军队才有了较大的规模人数达20万左右，但大多为杂牌军，战斗力较弱。此外，吴佩孚对部属的驾驭能力也今非昔比。靳云鹗是其主要实力派人物，在联奉问题与吴有重大分歧。靳主张把旧直系联合在一起，共同反奉，要与冯玉祥及国民军联合。吴佩孚出于再起的需要，对靳的意见不置可否，但随着复出后地位的巩固，对靳的主张断然拒绝。吴、靳二人关系由此日渐恶化。一些旧直系人物也与吴的步调不一。所以，吴佩孚再起后一时的显赫，只是他军政生涯结束前的回光返照而已。
奉直公开结盟后，吴佩孚马上就攻打国民军进行了军事部署。1926年1月4日，他在汉口召集军事会议，讨论“结束”讨奉的“军事”问题；1月19日，又议决出兵三路，进攻国民军二军。1月26日，吴佩孚派鄂军第一师寇英杰部由鄂北向豫南进攻。2月4日，靳云鹗率部从鲁南进兵豫东。与此同时，刘镇华又重新依附于吴佩孚，并奉吴命召张治公、柴云陞等部，由陕西安康进攻豫西。国民军二军在河南的统治遭受严重危机。
国民军二军在河南的统治本来就十分脆弱。岳维峻完全背离胡景翼的政策，在政治上日益右倾。1925年9月26日，岳维峻派警务处长张群查办开封学生反补考风潮，严禁市民准备的******大游行。10月底，他以鼓励学潮为由查禁了中国共产党在河南公开发行的《中州评论》，要该报主要负责人离开河南。
11月11日，河南警察厅发出布告，禁止“****”宣传，并悬赏缉拿共产党机关。岳维峻拒绝于右任的帮助，最终迫使于不得不离去。岳的倒行逆施，使国民军二军逐渐失去左翼力量的支持，内部的派系斗争也愈演愈烈。因此，其统治摇摇欲坠。
国民军二军由于盲目扩充，在财政上已不堪重负。1925年，河南财政收入预计为9327273元。此尚不及国民军二军整个军饷的一半（每月每人发6成饷）。为此，岳维峻加重了对人民的经济掠夺，如预征1926年丁地赋税，乱发纸币500万元，发行公债400万元等。其数目及手段都较直系统治时为巨及残酷，给河南人民带来了巨大痛苦和灾难。吴佩孚利用河南人民的不满情绪，许以三年不征钱粮的空头诺言，派人联络农民武装“红枪会”，并委以“卫豫军”、“自卫军”等名义，嗾使其驱逐“陕军”（国民军二军）。因此，河南全省“红枪会”的活动霎时剧增。他们以驱逐陕军（国民军二军大多为陕西人）为号召，在豫西控制地方政权。国民军仅能掌握城市及京汉、陇海两大铁路交通线，很多县城及农村已为红枪会及镇嵩军所把持。
国民军二军缺乏训练，大部分为乌合之众。其嫡系名义上有七个师、二个混成旅、二个预备旅，但不仅战斗力不强，且各行其是，不相统属。岳维峻真正能依靠的只有邓宝珊第七师及另两个混成旅，在陕西各旅在组织及行动上都形如独立。名义上依附国民军二军的樊钟秀部，不仅占地割据，且是新败之余，战斗力大减。米振标的毅军更是腐败不堪，且已暗通直系。所以，国民军二军没有真正御敌的军事实力。河南由于地理位置所决定，是难以防御的省份，其已被直系、直鲁联军、晋系所包围。对此，岳维峻虽然有一定认识，但对自己的实力还盲目自信。他头脑中没有明确的攻守战略计划。
吴佩孚再起之后，曾以讨奉为名，要求假道河南。这时，岳维峻才大吃一惊，知道在鸡公山上订立的鄂豫同盟已靠不住了，对吴佩孚的联络推崇也白费了。10月29日，他在请示冯玉祥之后，宣布“保境安民”，拒绝了吴佩孚假道河南的要求，同时派蒋士杰率第十一师进驻信阳，以加强豫南防御。但是，他在此时仍未把御吴作为自己的战略重点，还派主力攻鲁进直。国民军二军攻鲁失利，不仅实力受到重创，且影响了士气，从而导致了日后的溃败。
吴佩孚派兵入豫后，岳维峻于1926年1月13日在郑州召集紧急军事会议，商议抵御吴佩孚进攻的军事部署，决定派陕督李云龙为豫南总指挥，加强蒋士杰部在南阳的防线；命李纪才部从鲁豫边界回师归德，田玉洁部速从山东济宁撤回郑州。尽管如此，岳维峻仍对吴佩孚抱有幻想，还没有确定和战方针。1月26日，寇英杰部猛攻河南信阳，遭蒋士杰部全力抵抗。寇部攻占信阳火车站后遇到蒋部伏击，饬亡惨重，遂退出火车站而包围信阳城。29日，寇军攻入信阳东门，旋被守军击退。2月1日，吴佩孚下令限于三日内攻下城池，三日不成则六日。2月6日，寇军又攻入信阳南门，但仍被国民军二军击退。同一天，岳维峻派田生春、杨瑞轩两旅前去增援。但在信阳以北彭家湾突受已投降直军的米振标部袭击。2月10日，吴佩孚因寇英杰久攻信阳不下，调刘玉春、宋大霈两旅助攻信阳，使直军又一次攻入城内。但是，田生春、杨瑞轩两旅绕道冲入城中，又把直军赶出。吴佩孚无奈，派兵一部，继续围城；令寇英杰部另攻确山，以断信阳后路。
特别值得一提的是信阳守将蒋世杰，他是国民二军中一个怪人物，骨瘦如柴，讲话不多，酷嗜鸦片烟，他的部队也和他们的师长一样，都是双枪将，一手持步枪，一手不离烟枪，信阳城外有大炮声怒吼如雷，蒋世杰横陈在烟榻上，呼云吐雾，指挥军士死守信阳。有时蒋世杰到战壕中，就和士官在壕沟中吹上几口，然后扣动机枪；有时枪弹落在烟枪旁边，蒋世杰从容不迫地要士兵搬动一个位置，真有“烟卧沙场君莫笑，古来争战几人回”的气概。
至此，国民军领导人才被迫对吴佩孚表态。2月1日，岳维峻率国民军二军将领通电讨吴。2月6日及9日，国民军一军张之江、三军孙岳也相继发通电讨吴。2月20日，段祺瑞承国民军所请，再次下令讨伐吴佩孚。
2月12日，靳云鹗率部进攻豫东，并向孙传芳谋求假道徐州，沿陇海路进兵。孙初以“中立”为由拒绝，后经靳云鹗亲赴南京疏通才应允。2月17日，国民军二军驻商丘郭振才部向直军王为蔚部投降。2月19日，直军与守柳河之国民军二军田玉洁部激战。2月21日，靳云鹗部攻占柳河，25日攻占兰封。2月27日，河南军务帮办米振标迎靳军王维城部进入开封。岳维峻率部向郑州退却。
直军大举进攻河南后，国民军二军急调邓宝珊师、史可轩旅从直隶回援。2月中旬，邓部赶到驻马店，会同李云龙、樊钟秀等部抵抗寇英杰的进攻。但是，由于各部将领意见不一，李云龙负气率部返回郑州，从而消弱了抵御直军进攻的力量。国民军二军一度发动反攻，但因指挥不一而失败，邓宝珊部十四旅旅长刘继邦阵亡，驻马店失守。3月1日，直军攻占郾城、许昌，进逼郑州。
2月26日，岳维峻在郑州召集军事会议，商议应急之策。李培蕡、郑思成等主张全军退往直隶，名义上仍为陕西督办的李云龙主张退往陕西。会议进行了三天，竟然议而不决。惊慌失措的岳维峻决定分兵撤退，各部各行其是。当时，国民军二军兵力尚有十万之众，如果全力迅速北撤，与国民军一军、三军、五军连成一体，是能够抗拒直军的进攻并保存二军的实力，在战略上是最可取的。但是，只有李培蕡、郑思成、史可轩、高桂滋等旅于3月1日沿京汉线撤退。上述诸部若要兼程北上，完全可以和国民军一军会合，但在途中又接岳维峻让其稍候电，从而延误了时间。
3月5日，晋军突然占领石家庄。魏益三也变更旗号脱离国民军。因此，退入直隶的国民军二军诸部北上的道路被切断，除原在黄河北岸驻防的弓富魁旅转战津浦线与一军会合外，其余或被直军收编或溃散。
国民军二军在陕西已经没有多少兵力。但是，李云龙不乐意失去其名义上的地盘，执意撤往西安。岳维峻也认为退陕较为有利。但是，刘镇华镇嵩军旧部柴云陞在此时已攻占了潼关；王振等部占据了函谷关，完全断绝了国民军二军西去的退路。3月1日，岳维峻率国民军二军大部退往豫西，沿途受到红枪会的截击，军心动摇。3月2日，靳云鹗军占领郑州。3月4日，寇英杰与靳部会师。岳维峻乘火车逃至洛阳，红枪会将其弹药车炸毁，一时秩序大乱。岳维峻离洛阳西去，十万大军蜂拥西奔。3月5日，直军攻占洛阳、新乡。3月6日，国民军二军主力在陕州、灵宝被红枪会及刘镇华所部击溃，死伤积野。部将冯子明、胡景铨等被击毙。除少数残部逃回陕西外，7万余众均被缴械。岳维峻只身过黄河逃入山西，被阎锡山拘禁。李云龙化装逃回陕西。
此时，蒋世杰部在信阳仍据城死守。他曾三次组织突围没有成功，直军也一直未能将信阳攻下。3月14日，蒋世杰在得知国民军二军全军溃败后才向直军投降。他本人被吴佩孚聘为总参议，所部九千余人被遣散。蒋世杰在信阳抵抗直军进攻达48天，开创了民国军阀战史上孤城据守死战的先例。信阳城大半毁于战火。居民被打死万余人，被饿死四千余人，妇女被轮奸致死者六百余人。全城居民人口由六万余人减至三万余人。
直军占领河南后，吴佩孚非法任命寇英杰为督理，靳云鹗为省长。至此，他完全控制了鄂豫两省，气焰更加嚣张。
二军的失败，使国民军处于更加险恶的地位。国民军一军、三军不仅更加势单力孤，而且失去了南面的屏障。吴佩孚的军队沿京汉线北上，长驱直入，与奉军、直鲁联军形成了对京津三面围攻之势。