毛颖为人的特点是博闻强记，而且机敏灵活。从结绳记事的上古时代直到秦国的事情，没有一件不被他编纂辑录下来的。诸如阴阳、卜筮、相术、医术、宗族历史、山河地理、字书、图画、九流百家、天道人事等方面的书籍，以及佛教、老子、外国的一些传闻，他都记得十分详细。而且毛颖还非常精通当代事务，官府中的账簿文书，街市上店铺账目登记，都听凭人们的使用，特别对皇上，更是叫他干什么，他就干什么。从秦始皇到太子扶苏、二世胡亥、丞相李斯、中车府令赵高，下至平民百姓，没有不看重、爱戴他的。毛颖还善于随着人的意志办事，无论是正直还是邪恶，是圆滑还是笨拙的人，一概听他们的使唤。
有时虽然也遭到废弃，但始终默不作声，无所发泄。他独不喜欢武士，然而只要武士来请，有时也肯前往。后来，毛颖拜为中书令，与皇帝更加亲近了，皇帝称他为中书君。皇帝亲自批阅文件，裁决国事，经手的奏章往往要以石为衡量。这时，即使是皇宫里的人也不能一直站在皇帝左右，只有毛颖和那个端蜡烛的人可以在皇帝身边侍候，直到皇帝休息时为止。毛颖与绛州墨、弘农砚、会稽纸友情很深，互相推荐、称道，形影不离。皇帝召见毛颖，其他三人不等皇帝下诏书召见，也同毛颖一起前往，皇帝从未责怪过他们。后来，有一次毛疑进见皇帝，皇帝有重任要毛颖承担，叫人擦拭毛颖的身体，于是他脱下帽子道谢。皇上发现他已经秃顶，而且他所描摹的书画也不怎么符合皇帝的心意。皇帝便取笑他说：“中书君老了，头也秃了，已经担当不起什么重任了。我从前曾经说过你很适合承担书写的重任，而你现在却不行了。”毛颖回答说：“我是一个尽心尽力工作的人。”此后，皇帝再也没召见过毛颖，最后他回到了自己的封邑之地管城，老死在那里。