1840年，这位27岁的传教土兼医生来到开普敦。他从海岸坐牛车，经过了1120公里的跋涉，到达库鲁曼。接着从库鲁曼雇用2个非洲基督教徒，和2个驾驭牛车的车夫，一起朝着北方出发。他说：“为了要获得这里有关言语的正确性与知识，我差不多有6个月的时间没有跟欧洲人联系过一次。经过了这种试练，我才能真正的了解兹瓦那人的习惯、思想、法律及言语等。这些知识使得我在后来与他们的往来接触中，获得很大的利益与方便。”1843年，里文斯东在离库鲁曼北部350公里的科鲁贝设立了传教所。几个月后，他被一头受伤的狮子所伤，伤势严重，从此以后，他的左手臂无法举过肩部以上。
里文斯东为了疗伤而回到库鲁曼。在疗养中，他认识了摩法多的大女儿玛莉，立即深深的坠人情网，二人终于在1845年结婚。他说：“她的个子虽小，但她却是个很纯洁懂事的黑发少女，而且身体健康，她拥有我所祈盼的各种条件。”
里文斯东到达非洲，不为别的，只为宣传教义，培养信徒，在那里生活了6年后，他觉得该去更远地方传教。在科普贝的北方，有一片480公里长的干燥荒漠，那就是卡拉哈里沙漠。在当时，没有一个白人能够横越这片卡拉哈里沙漠。曾有个兹瓦那族的酋长对他说：“连我们黑人都无法横越这片沙漠，更别说别人了。”在这片沙漠北方，有一个欧洲人只听说过却无人看过的恩加米湖。过去有好几支远征队，曾准备要到湖的那边去，但是都没有成功。
在湖的那一端，住有兹瓦那的一支马科罗罗族。他们由一位德高望重的酋《西兹冈亚奈统治。里文斯东准备请他允许在马科罗罗设立一所传教所。
1849年6月1日，里文斯东和他二个伙伴科东·欧兹威鲁和曼格·马利，及另一个向导，一起朝思加米湖出发。等待他们的是一段长达960公里的艰苦路程。他们很快就进入了一片满是柔软白沙的沙漠。在漫长艰苦的行程里，车轮在沙中陷下一半，到了黄昏时刻，已经没有东西可给牛吃了！
那里干得连草放在手中一揉，马上就会化成粉末。可怜的牛连闻到在牛车中水的味道，都会痛苦的呻吟哀叫。
最后连向导也迷了路，如果这时候欧兹威鲁不去追赶那头和狮子非常相像的动物的话，他们可能会全部遭难。因为他所追赶的不是狮子，而是布希族的女性。她们把里文斯东一行人带到了水塘旁，使他们能够死里逃生。之后他们又碰到了过去无人知晓的周加河。沿这条河走了160公里。然后只带了一辆牛车便离开了这条河，花了12天的时间越过沙漠，到达了恩加米湖。
马科罗罗族在离那里约320公里的北方。他们3个人认为绝对无法走到那里，于是便回到科鲁贝。第二年，里文斯东他带了怀孕中的妻子和3个小孩，再度出发，准备穿越沙漠去找寻马科罗罗族的酋长。他们沿着周加河行走，“在途中为了要让牛车通过，需要把树移开，光是这个工作，花了大家不少的功夫”。而且，有时候牛会掉进当地居民为捕捉猎物所设的陷阱里去。所以，他们不得不把牛放弃。接着又碰到了更可怕的阻碍，那就是一种带了寄生虫的苍蝇，这种寄生虫会引起昏睡病。他们离开了河堤，朝着沙漠，终于发现了恩加米湖。但是他的妻子玛莉和3个小孩都患了虐疾，以致无法再继续前进。回到科鲁贝后，玛莉生了第四个小孩，但是这个孩子很快就夭折了，而玛莉也生了一场很严重的病。
为了目标，为了还没有实现的愿望，里文东修整1年后，就又带着玛莉和3个小孩，再度横越喀拉哈里的荒漠。他们虽然选择了一条和过去不一样的路，但是这条路却更加困难。这次他们最忠实的朋友科东·欧兹威鲁与他们同行，并且负责了大部分的费用。欧兹兹鲁是位射击高手，只要有猎物，他随时都能猎获，但是按照里文斯东的日记：“大部分地方除在深深的沙子有矮灌木外，其他就没有任何东西。连可以把风景点缀得更有生命感的鸟和昆虫都消失了。四面仅是无垠的荒漠，这是我所看过的景色中，印象最坏的地方。”
不知为什么，也许是环境太差条件太艰苦的原因，这一次向导又不辞而别了。几天后，水都喝完了，里文斯东夫妻俩面临着最糟的情况，生命之神似乎随时都会把3个孩子从他们怀中抢去。幸好，派出去找水的马夫回来，而且还带了水。“我们从来没感觉过水的味道是这么的美妙！”
5天以后，他们到达了赞比西河的一条支流恰贝河。里文斯东把家属留在这里，独自和欧兹威鲁一起坐了独木舟，向前湖行了32公里，最终终于见到成科罗罗族的首长。当时在一个小岛上唱歌，被几个重要部下保护在中间这位马科罗罗族的酋长西比图亚亲和里文斯东很快就成为了好朋友。这位马科罗罗人是位勇猛出名的战士，同时也是惟一击败摩杰伊卡利“因比士”的酋长。他欢迎里文斯东，当他知过里文斯东想在他的部落设立传教所时，他对这个计划表示浓厚的兴趣。因为他认为这样一来，可能会终止所有部族的战争，同时也能抑止逐渐扩及到内陆来的奴隶贸易。
在里文斯东仍住在马科罗罗时，这位和善的酋长西比图亚奈不幸生病去世。这让里文斯东非常难过，他说：“在过去，任何一个黑人的死亡对我来说，都比不上今天的悲恸！”
里文斯东和欧兹威鲁在恰贝会合了玛莉和三个孩子。他们乘坐牛车，准备回到科鲁贝去。他们模越了沙漠到达同加河。在这里，里文斯东决定继续留在那里，请欧兹威鲁送玛莉母子回去。欧兹威鲁提出了抗议，但里文斯东仍坚持他的决定，他并不想说明那个理由，另是说“没什么特别的事，只是玛莉昨晚生了一个小男孩。”这个孩子是玛莉的第五个孩子，取名叫欧兹威鲁。6个月后，他们利用牛车回到了开普敦，1852年4月，玛莉和孩子们终于坐船回到英国。她的丈夫则继续留在非洲，准备随时探险。
里文斯东在一生中，做了3次大规模的旅行。第一次历时4年，1852年6月从开普敦出发，越过卡拉哈里沙漠，到达现在波扎那北部的马科罗罗族的市镇里安地。继承西北图亚奈王位的18岁新王酉科里多和他的父亲一样，对里文斯东表示友好。了解到里文斯东想要溯行赞比西河后送给他1艘独木舟和27个马科罗罗人。这些黑人们的忠节和不屈不挠的精神，在旅程中给了他很大的帮助。里文斯东非常喜欢马科罗罗族，他这种感觉一生都没有改变过。
他的计划虽然单纯，却显得非常大胆。他计划由赞比西河溯行到这条河的水源，然后继续前进到酉海岸，再从酉海岸折回赞比西河；接着沿着赞比西河南下，预计到达莫桑比克境内葡萄牙人城市凯利马内附近的河口。
横越大陆约有4800公里以上，所要经过的全部路途约有8000公里左右。为了解决这支远征队的食粮问题，里文斯东带了1支猎枪和3把手枪。为了沿途交易，随行的马科罗罗族人搬了9公斤的玻璃珠。里文斯东为了保持行动轻便，只带了1顶小帐蓬和1套沿途换洗的衣服。他最贵重的财产就是能辨认方位和正确测量位置的各种科学仪器，及一些准备作详细观察记录的日记簿和幻灯机等。幻灯机可以明显的映出圣经的内文，在世界各地的传教士们，常利用这种幻灯机来辅助传道。当里文斯东即将离开里安地时，他把这些幻灯机交给西科里多的一位妻子，请她代为保管。
1854年l月里文斯东和马科罗罗的黑人们从里安地出发不久就陷人苦难。里文斯东患了严重的虐疾，身体显得非常衰弱。再加上暴雨，无人的荒地上找不到任何充饥的食物。一行人变得落魄不堪。里文斯东的小帐篷因风雨吹袭而破损，休息时，他只好躺在潮湿的地面上。他拖着疲惫的步伐前进，如果碰到平坦易走的路，就骑上牛背。
经过一段艰难拔涉，他们终于来到一个部落，但这并没有给他们带来好运。当地的酋长竟然把他们仅剩的东西全都没收。连里文斯东的破衬衫和马科罗罗人手上戴的铜环都无一幸免。
后来他们沿赞比西河继续溯行，越过了分水线——河朝西向大西洋开始流的地点，探险队进入葡萄牙领土（现在的安哥拉），到达专做奴隶买卖的地方。这里的首长不只要求东西而已，也要黑人。这时里文斯东非常惊讶——因为他们把马科罗罗族的男人当作是奴隶。“虽然疲累加上病痛，但他们仍然咬紧牙关到达卢安达的海岸。
四个月之中，他们走过地图上从未记载过的荒地约公里。葡萄牙人很友好，不仅供给他们吃穿，还白白送给他们一些新装备。卢安达的大主教用自己的积蓄买了些衣服和毛毯送给马科罗罗族的黑人们，同时也给马科罗罗的酋长买了礼物。这些礼物包括马鞍、马口战和一匹附带附绳的马及一套装饰过的葡萄牙陆军上校制服。正在卢安达访问的一艘英国巡洋舰的士兵们，更为里文斯东做了一顶新的帐篷。里文斯东为了恢复体力，继续留在海岸地方，因此对此地的奴隶贸易有了更进一步的了解。
回途并不比去时顺利。途中，里文斯东因为风湿热，加上暴雨的侵袭，一度意识模糊，在泥土上躺了8天。一年的千里跋涉，他们终于越过了重重险阻，回到里安地。里文斯东和马科罗罗的黑人们把那套陆军上校的制职交给西科里多。
1个月后，似乎永不知疲倦的里文斯东又带着更多的马科罗罗族的志愿者，再度出发探险。这次计划沿着资比西河到达下游一带。1855年10月17日，他们到达一个非洲人称作“有雷鸣的声响，并且会产生无数的水烟”的大瀑布。里文斯东为了表示对英国女王的敬意，将它取名为维多利亚瀑布。
他们继续朝着东方前进，但还没有看到科普拉巴拉急流就绕了过去。6个月后，他们仍在通往下游的路线上艰苦的行进。这时候，由于粮食已所胜无几，他们不得不进人草木中寻找树根或蜂蜜。一行人走到距由葡萄牙赞比西河前哨地台特仅13公里处时，已经疲惫得再也无法动弹。如果这个讯息没被带回到一位葡萄牙司令官耳中，里文斯东和马科罗罗的黑人们就可能死在这个距离他们的目的地仅13公里的荒地中。葡萄牙司令官派了部下带着担架和“从未吃过，而最能恢复体力的早餐。”前来迎接他们。远征队虽在1856年5月20日到达凯利马内，此时距离里文斯东从开普敦出发探险，中间已隔了4年。他终于成功了，尽管历尽千辛万若，但终有了回报，他成为了横越非洲大陆的欧洲第一人。
当里文斯东横越大陆的消息传到英国后，英国派了一艘船前来迎接他归国．里文斯东在台特和马科罗罗的伙伴告别时，向他们允诺，3个月以内一定会再回来，并且把他们带回到安地的故乡。事实上，当他们回到故乡已是4年后的事了！
回到英国后，里文斯东对自己所拥有的赞誉大为吃惊。“他们会继续不停的赞美我，直到我进人坟墓为止”，他这样写着。伦敦市和爱丁堡将他当作荣誉市民；维多利亚女王也邀请他到宫里。最高的荣誉是他成为皇家地理学会的一员。
“我觉得自己并没有达到预定的目标”他认为：“这些地理学上种种的成果，只不过是我传教事业的出发点罢了！”他在剑桥大学的演讲会上，以这句话作为结束——“我是要让大家都注意非洲，非洲现在已经开发了，为了不让它再度闭塞，我准备再回到非洲，为国人和基督教开路。”
里文斯东被任为驻凯利马内的英国领事，并以这个身分回到非洲。他给自己设定的目标是，“开通赞比西河以为通往内陆的通商路，而且一定要终止奴隶买卖。他知道在人会比传教士更早到那里。
里文斯东认为要想有效对厄制奴隶贸易在南非流行，椎一的手段就是把西列高地开发成文明地。通过这片肥沃地域的通路，是在西列河和赞比西河的上游地。不过这里是葡萄牙的属地，而葡萄牙人却大量的从事奴隶贸易，所以里文斯东认为葡萄牙不会赞成禁止“奴隶贸易的罪恶”。他想如果能开发位于坦桑尼亚和莫桑比克国境内的鲁夫马河，便可直接通到尼拉萨湖。为了发现这条新路，“开拓者”号从鲁夫马河湖行了50公里。但是到达这个地方后，却发现河水太浅，开拓者号无法继续前行，便沿着海岸，从赞比西河航行到西列河。在这同时，里文斯东等人计划找地方建传教所，他们认为，建立传教所是结束贸易的第一步。
在前往内陆的途中，时常可以看到被手链着的男女，或是儿童排成一长列，绕过丘陵，被押到谷边。”驱赶奴隶的黑人监视者们用“长马口铁做成的笛子，吹着代表胜利骄傲的曲子”。当里文斯东一行人出现在他们面前时，这些监视者们因恐惧而争相逃亡。里文斯东一行人用小刀把女人和儿童的链子切断，恢复她们的自由。但是要解放男人们比较困难，因为这些男人们的脖子上多装了坚固的头枷，两端还用铁棒固定着。幸好主教带了锯子，利用锯子才把头枷切断，让男人们一个个恢复了自由。
里文斯东把海军小艇从瀑布运到巴拉萨湖。他和弟弟查理士，及约翰·科尔克一起探险了这湖的大小内湾。他们发现，奴隶买卖正以“可怕的速度进行”着。阿拉伯一艘艘张着帆的帆船载满了奴隶，越过这个湖。里文斯东为了在湖上，狠狠地打击一下这些奴隶商人，又订了另一艘船。1861年底，他来到海岸，接收了这艘船，同时监督这艘船的装配。
运了这艘新造的小蒸汽船——尼拉萨女士号的海军军舰上，坐了一位预备和探险队一起行动的玛莉·里文斯东。但在途中，几乎全船的人员都患了虐疾。4月27日，死神夺走了玛莉的生命。里文斯东绝望，他的心跟着玛莉死去了，但他决定继续完成计划，可地平线完全被黑暗封闭着。
虽然有了尼拉萨女士号，但也只溯行约250公里，就不得不折回；经过分解，越过西列河的瀑布，船被运往上游。在上游，奴隶贸易更猖狂。“尸体每天从船湾流去，每天早上，都得把晚间暂放在船舱外的尸体清除掉。”所有的村落因为残酷的掠夺，成了一片废墟。船员们一个个的死去，马凯兹大主教也是不幸者之一。约翰·科尔克和查理士则病况严重，无法再继续前往。他们无法雇请劳工为他们开拓一条归路，也无法买到食粮，因为武装的奴隶商们不断的威胁他们。”
1863年7月2日，英国政府终于命令他们停止远征。虽然这次远征以失败告终，但他们的成绩是显著的，至少他们让尼拉萨湖和酉列高地留在了地图上；并且对世界揭露了丑陋的奴隶贸易。“我要引起大家对非洲的注意……”里文斯东这样写着。后来，非洲的动态也确实逐渐受到了人们的关注！