公元1525年，由西班牙探险家贾西亚·欧夫曼·得·罗文伊沙率领的探险队一行7艘船只从西班牙出发，前往太平洋探险。经过几个月的航行，在太平洋度过了冬天后，只剩下4艘船，最后能横越太平洋安全到达目的地的只有两艘。搭乘旗舰圣玛利亚·维多利来号的罗艾伊沙和卡诺在到达香料群岛之前就已相继死亡。
曾经征服墨西哥的费南多·科得斯奉命筹组救援探险队，在1527年的10月31日，三艘救援船只从墨西哥出发，但船队出港数天就遭到了不幸，其中的两艘船被暴风雨吞没。只有由阿尔瓦洛·得·萨维特拉所指挥的第三艘船佛罗里达号安全抵达摩鹿加群岛。萨维特拉在该地和罗艾伊沙探险队的人员会合，于1528年的6月3日一起继续向北美进发，途中因遇到强烈的东北季风，所以只好折回摩鹿加群岛。
萨维特拉第二年夏天，再次发航，向大洋挑战，这次他采取更南端的航线——亦即沿着新几内亚的北海岸前进。3年前在航向摩鹿加群岛途中，被强风吹偏航线的葡萄牙人乔治·得·美涅杰士也同时发现了这条海岸航线。
萨维特拉航行至新几内亚时，当地的土著对他们非常友善，给他们提供了新鲜的水里蔬菜、鱼类和野猪肉，其实那些土著是一些“鬈毛的食人族”，之所以那样做，是源于对文明的恐惧。
萨维特拉从巴布亚继续向东北航行，沿途发现了阿得米拉的群岛及马绍尔群岛中的许多岛屿，佛罗里达号后来在马绍尔群岛的艾尼威特克岛停泊。当地的土著肤色明亮，男人们在手臂和身上涂抹着各种色彩，女人们则留着长头发，他们以歌唱和舞蹈欢迎从海上来的探险队。由于萨维特拉患病，所以船员们在该地停留了八天，然后又继续向东航行，但是为逆风阻碍，只好再度回到摩鹿加群岛，不幸的是，萨维特拉病体越来越重，最后竟不治而亡。
8年后，由赫南度·得·格利哈瓦指挥的西班牙探险队再度出发，他们经过墨西哥，于1537年间在吉尔贝特群岛一带发现了许多小岛屿，但是格利哈瓦后来却被船员们所杀，船只也在新几内亚附近的洋面遭到沉没的命运。
西班牙探险队似乎总与厄运连在一起，由路易·罗培斯·得·维拉罗伯斯所指挥的另一支探险队共有六艘船只。于1542年从墨西哥出发，安全抵达香料群岛。但是在回航途中也遭到不幸。记载这次航行路程的是一位名叫乔凡尼·加耶塔诺的意大利人。后来他和祖国的一些探险家们一起发现了夏威夷群岛。
西班牙人并没有被重重的不幸吓倒，从1564年到1565年间，他们继续在菲律宾群岛开拓殖民地，为了将太平洋群岛永远置于西班牙的势力范围内，他们又派另一支探险队从墨西哥出发。这支探险队是由米凯尔·罗培斯·得·雷加斯比所率领，目的是要找出最顺利的回国航线。此外，在必要时还可借着舰队的协助，强迫异教徒的土著改信基督教。
船队中有一艘最小的般只——40吨的圣庐卡斯号在出发两星期后脱离了船队，这艘离队的船只，对于后来太平洋群岛的发现，发挥了巨大作用。
其余的船只继续向菲律宾群岛前进，雷加斯比为西班牙建立了两个殖民地——第一个是在宿务岛，探险队毫无阻碍地登陆该岛；但是在第二个殖民地的马尼拉岛上，探险队则和岛上的土著发生了强烈的冲突。探险队用洋枪火炮征服了长矛弓箭的土著人，成功地控制了这块殖民地。虽然葡萄牙人一再地提出抗议，但是后来，几乎所有附近的岛屿，也都列人西班牙的势力范围内。
雷加斯比建立殖民地的贡献比起那艘不知是偶然或是故意脱离船队的圣庐卡斯号就逊色多了。那艘船较雷加斯比及其他船只要早数星期就到达了菲律宾群岛。从船长亚雷拉诺和向导罗贝·马尔丁所写残缺不全的航海日记中可以发现：圣庐卡斯号在1565年的4月22日，就开始回程航向北美洲，他们顺着夏季的西南季风，到达了马里亚纳群岛，然后转向北方，沿着日本海岸前进，过了纬度40度后，又顺着西风前进。由于受到这些季风，以及流向东方的日本洋流的帮助，于7月17日在美洲登陆，然后又朝着墨西哥海岸的主要港口——阿卡布尔克前进。
与此同时，由非利培·得·沙尔杰得领导的船队中，搭乘圣具特罗号的乌尔达涅塔也采取同一条航线，于9月18日回到美洲，比亚雷拉诺到达墨西哥的时间大约迟了一个月，这两艘船都完成了由西向东横越太平洋的壮举。
后来有一些凭空想像的史学家认为此次探险事业的成就应全部归于乌尔汉塔一人，因为亚雷拉诺纯粹是由于幸运使然，而乌尔达涅塔却出于有计划的航行，所以亚雷拉诺虽然受到英雄般的欢迎，但同时也被人指责失信、叛乱。这其实是不公平的，比起那萎缩不前的人，亚雷拉诺无疑是一个英雄。
这两艘船证实了一件最重要的事实，就是由西向东横越太平洋时有一实用的航海法则可循，借着这项发现，西班牙才得以建立其在远东贸易的基础。不久，载满银子的加雷奥恩号于年初从墨西哥出发，经过马里亚纳群岛的关岛，航向菲律宾群岛，在盛夏的季风季节里，他们沿着高纬度地区胜利返航。这一段漫长又艰难的航程大约花费了四个月到七个月的时间。为了避免受到海盗的侵袭，他们还派出了强大的舰队进行护卫。
16世纪的30年到40年代之间，加雷奥恩号载满了银子，不断地航向菲律宾群岛的马尼拉，然后从摩鹿加群岛运胡椒，从中国运贵重的绢、锦、天鹅绒、瓷器等物品回到墨西哥，这种利润巨大的贸易交往，在西班牙海军尚未受到荷兰的挑战之前，几乎是毫无间断地进行着。探险家们付出的生命和鲜血终于得到了巨额的回报。
1500年，西班牙人对于未知的南方大陆，不仅充满了好奇，而且非常积极地前往开发。当时绘制地图的人，如梅尔卡特尔、奥尔德鲁斯等人，都认为南方有广大的陆地，他们所根据的理由是：这样才能保持北半球的大陆块平衡，使地球得以保持稳定的状态。
当时，他们根据想象将这个地区称为南方大陆并且大胆地在地图或航海图上记下了南方大陆的标志。随着年代的增加，有关南方大陆的传说越来越多，当有欧洲国家踏人这块地区，并自这儿获得财物后，其他国家也开始注意到这块充满吸引力、蕴藏着丰富植物、矿物资源的地区。
西班牙历史学家、教学家及天文学家培得罗·沙密安特·得·坎波亚，说服了西班牙政府，于1567年组成了一支以寻找南方大陆为目标的探险队。沙密安特本人精通印加帝国的历史与传说，他相信这块巨大的陆地是从火地岛西方的某一点，向西北延伸到赤道为止，而且认为从秘鲁出发航行就能到达目的地。西班牙当局任命的探险队队长是一位比沙密安特年轻豆0岁的秘鲁副总督的外甥，名叫阿尔瓦洛·得·梅达诺，当时他只有25岁。
1567年的11月19日，梅达诺率领一艘107吨的圣贤号一艘250吨的大王号轮船从秘鲁的喀姚港口踏上征程。这支探险队的150位探险队员中，有70位是经验丰富的船员和军人，其余的都是奴隶——南美的印地安人。所有的船员都陷入了极度的不安中，加之使“所有异教徒改信基督教”，随船还派了4名法兰西斯可教派的传教士同行。
航行两个月后，由于船上的食物都已经腐坏，淡水也快用尽了，所有的船员都陷入了极度的不安中，加之卡里格又不允许船员们登陆基督之岛，所以情形愈加恶化。后来在珊瑚礁上又发生船只触礁受损的事件，更是增加了船员们的不满与反抗心理。幸运的是在出海后的82天，也就是1568年的2月7日，卡里格自己首先发现了陆地，他燃起了信号，通知大王号，于是两艘船的船员们的不满心理一扫而光。
这个海湾长满了椰子树，梅达诺以为他们已经到达了前人所未至的大陆海岸，但经探险队员进人海岛内部探险数天后，他才知道原来只是个岛屿而已，为了纪念保护他们航行的守护圣人，梅达诺将这个岛屿命名为圣大·伊沙贝尔岛。
探险队的船只靠岸时，长着后发的岛民曾乘独木舟过来欢迎他们，岛民们攀着船边的绳子爬上船，很热烈地和队员们打招呼，还送来了许多粮食。第二天，当地的酋长拜尔巴纳拉也前来看望探险队员，还答应供给新鲜食物和淡水。但是经过了两天，船员们所期待的补给食物并未送来，于是梅达诺便命野营队长培得罗·得·奥尔迪加率领一队武装人员到岸上探查，登陆队在沿途受到土著们的欢迎，但仍然没人送粮食来。
在这段等待的期间里，卡里格监造了一艘更能靠近岸边做为观测用、重达5吨的登陆船圣地牙哥号。然后，沙密安特和奥尔迪加开始以非和平的方法对待当地的土著。有一次，土著的孩子们手上捧着东西走过来——很明显地是要送给这些探险队员——但是沙密安特却要西班牙人采用强制的手段来对付这些异教徒，放火烧毁了一些土著的家园。沙密安特个人引起的暴力行为，在一向讲求人道的梅达诺看来，是不可原谅的行为，于是他立刻下令开航离开了此岛。
奥尔迪加和卡里格等人乘着圣地牙哥号三度航行于海上探险，在这段期间内共发现了3个岛屿，即马来塔岛、加达尔卡纳尔岛以及修瓦兹尔岛。经过1个月的航行后，这支探险队决定前往加达尔卡纳尔岛，结果又发生和前次相同的情形——先是友好地靠岸、产生误解、等待粮食、诱拐小孩、展开报复。然后除了滥杀岛民，烧毁小屋及独木舟外，并没有建立任何的殖民地。后来船只前进到圣克利斯多巴岛，在当地也发生同样的事件。
梅达诺在圣克利斯多巴岛举行了会议，研究以后的航程。他认为要寻找更多的岛屿，就必须继续向北前进；沙密安特和数位支持他的部下则为了希望能发现金矿，提议在当地停留一段时间；但是卡里格和奥尔迪加及传教士们都认为应该回航，因为船只已经无法航行到更远处去了。最后梅达诺接受了这项建议，他们逮捕了几名土著，好带回去作为航海的纪念品。又烧毁登陆船，于5月11日的黎明开始朝向秘鲁国航，此后的200年内，没有欧洲人再到达这些岛屿。