江南人民的反剃发斗争
清军占据北京后，迅速南下，占领了长江中下游广大地区。江南人民不甘忍受民族压迫，纷纷揭竿而起，进行反抗斗争。当时，清政权和汉族人民矛盾的焦点是剃发易服。顺治二年（1645年）六月，清军发布剃发易服令，命令10天以内，江南汉人必须按照满人辫发风俗，一律剃发易服，“留头不留发，留发不留头”。违抗命令，砍头处死。
束发是汉族人民的传统，是几千年来的风俗习惯。人民群众受习俗的影响，是不愿意剃发的。清朝统治者强迫剃发易服，严重地伤害了汉族人民的民族感情。广大人民对清朝统治的严重不满情绪，也集中在剃发易服问题上表现出来。这时，一些反抗清朝的汉族官绅、知识分子利用群众情绪，以“头可断，发不可剃”作为号召，展开抗清斗争。其中以江苏江阴，嘉定人民的斗争，最为惨烈。
剃发易服令颁布后，江阴人民向清朝知县方亨请愿，要求留发。方亨粗暴地拒绝了群众的要求。群众被激怒，反口骂道：“你是明朝进士，头戴乌纱，身穿圆领，来做清朝知县，羞也不羞，丑也不丑！”闰六月初一日，愤怒的群众集合起来，揪出方亨，投入监狱。同时，秀才许用等百余人也在文庙集合，提出“头可断，发绝不可剃”的口号。四乡人民闻风响应，参加斗争的群众达数十万之多。
人民推举明典吏陈明遇、阎应元和秀才许用为首领，共议守城抗清。徽州大商人程璧，先后捐银17.5万两做军饷，并且自告奋勇，到洞庭徽州等地去请援兵。投降清朝的明将刘良佐奉命攻城，屡战屡败。刘良佐与阎应元是旧相识，亲到城下劝降。阎应元说：“有降将军，无降典吏。”城上火箭齐发，刘良佐狼狈逃窜。清军云集江阴城下，有兵数十万，列营数百，围城十重。江阴人民守城3个月，后来援尽粮绝，于八月二十日被清军攻破。城内居民又与清军展开英勇的巷战。陈明遇战死，阎应元被俘牺牲。城内男女老幼，没有一人投降。清军死伤也很惨重。当地父老至今流传，江阴义师打死清军三王十八将，这虽然缺乏历史根据，但反映出人民对守城英雄的赞颂。
同年闰六月十三日，嘉定人民听说剃发易服令下，便组织反抗。清朝派明降将李成栋前往镇压。十七日，人民推举进士黄淳耀、通政使司左通政侯峒曾主持城防。在城楼上悬起了“嘉定恢剿义师”的大旗，抗击清军。城中男女老幼，纷纷参战。清军围城，多次猛攻不下。七月初四日五更，大雨如注，城上战士露天战斗三昼夜，两眼肿烂，遍体淋湿，饮食断绝。领队诸士绅也仗剑站立雨中。守城军民精疲力竭，难以支撑。清军用大炮轰击，城墙坍塌，于是乘虚登上城墙，蜂拥而入。这时，侯峒曾仍在城墙上指挥，声色不变。
他的两个儿子在旁问道：“事急了，怎么办？”侯峒曾答道：“死就是了，慌什么！”城破后。他率二子投河自尽。黄淳耀也自缢于僧舍，城中无一人投降。清军攻进嘉定，屠杀人民，掳夺财物，李成栋用了300只大船，才运走他所抢夺的金帛子女。
但是，清军的残暴行为吓不倒英勇的嘉定人民。20天后，江东人朱英（王英），自称游击将军，带人进城，谋划驱逐清军，又遭到李成栋的屠杀。八月十六日，吴之藩起兵江东，反攻嘉定，不幸失败，嘉定接连遭到第三次大屠杀。这三次大屠杀，史称“嘉定三屠”。嘉定人民参加武装斗争有十几万人之众，先后壮烈牺牲约2万人。嘉定的斗争也只坚持了3个月。
江南人民的抗清斗争，此伏彼起，英勇悲壮。规模较大的还有：生员陆世钥领导的太湖、长白荡地区抗清队伍，这支队伍曾与明吴凇提督吴志葵联合攻入苏州。中书舍人卢向观带领抗清队伍攻打南京，后退入太湖坚持斗争。翰林屠家美领导的嘉兴人民反剃发易服斗争，参加者也有数千人。这些分散的斗争最后都被清军镇压下去。
江南复社抗清斗争
崇祯年间，朝政腐败，社会矛盾趋于激烈，一些江南士人以东林党后继为己任，组织社团，主张改良。复社是明末以江南士大夫为核心的政治、文学团体。崇祯六年（1633年）在苏州虎丘成立。领袖人物为张溥、张采，时人称为“娄东二张”。复社成员多是青年士子，先后共计2000多人，声势遍及海内。其中以陈子龙为诗歌的代表，张溥是散文的代表。他们大都怀着饱满的政治热情，以宗经复古，切实尚用相号召，切磋学问，砥砺品行，反对空谈，密切关注社会人生，并实际地参加政治斗争。他们的作品，注重反映社会现实，揭露权奸宦官，同情民生疾苦，讴歌抗清伟业，抒发报国豪情，富有感染力量。他们虽拥护前、后七子，却不同于他们的专意“模古”，也不同于公安派、竟陵派的空疏。标志着明末文风新的重大转向。清兵入关前后，复社成员有所分化。周钟参加了李自成的大顺政权，并为李起草登基诏书，而多数人成为江南抗清力量的骨干。
入清以后，顾炎武、黄宗羲等继续倡导“经世致用之学”，关心和研究社会问题，开创了清代学术研究的新风。其余谭元春、周钟、黄淳耀（领导嘉定军民的抗清斗争），苏州杨廷枢、徐汧，松江夏允彝，湖州孙淳锐，吴江吕云孚等，还有陈贞慧、侯方域、方以智、冒辟疆合称明复社四公子。在南京的复社士子不满于阮大铖招摇过市，贪赃误国，曾联名写出《留都防乱公揭》，公布阮大铖的罪状，迫使他“潜迹南门之牛首，不敢入城”。后马士英、阮大铖拥立福王，把持朝政，对复社成员进行了报复迫害。清兵南下时，复社不少成员仍坚持武装斗争，陈子龙、夏允在松江起兵，黄淳耀、侯峒曾领导嘉定军民的抗清斗争。复社成员后来或被魏忠贤余党迫害致死，或抗清殉难，或入仕清朝，或削发为僧。
顺治九年（1652年），复社为清政府所取缔。
史可法战死扬州
崇祯十七年（1644年）四月，史可法听说李自成进犯京城，他马上发动将士准备北上。在浦口渡江的时候，得知北京沦陷的消息。史可法号啕大哭，换上孝服为皇帝发丧。这个时候，南京的大臣都在商量立谁为皇帝，张慎言等人认为按血缘关系排列的话，应该拥立福王朱由崧。但福王只在吃喝玩乐方面有天赋，而潞王比较贤明，所以主张立潞王，史可法也同意这个意见。凤阳总督马士英却和阉党余孽阮大铖勾结起来拥立福王，询问史可法的时候，史可法把不能拥立福王的理由告诉了他们。但马士英和高杰等人已经把福王送了过来，史可法等人只好去迎接福王。
福王正式监国后，选举内阁大臣，大家推举了史可法、高弘图和姜日广3人。刘孔昭非要争着入阁，大家以明朝没有勋臣入阁的先例而制止了。刘孔昭大怒：“就算我不行，那马士英又为什么不能入阁？”结果又把奸贼马士英弄进了内阁。两天后，史可法被任命为礼部尚书兼东阁大学士，和马士英等人一起入阁。史可法掌管兵部事宜，马士英仍然主管凤阳军务。
弘光帝朱由崧是个迷恋酒色、不思进取的昏庸皇帝。凤阳总督马士英和一批魏忠贤的余党利用弘光帝的无能，操纵了南明政权。这些人根本没有想调集兵力抵抗清兵，只想过荒淫的生活。南明政权的兵部尚书史可法本来不赞成让朱由崧做皇帝，但为了避免引起内部冲突，才勉强同意。弘光帝即位以后，史可法主动要求到前方去抗击清兵。
在史可法抗清时，长江北岸有四支明军，叫四镇。四镇的将领都是些骄横跋扈的人。他们割据地盘，互相争夺势力，放纵士兵残杀百姓。史可法在南方将士中威信很高，他到了扬州，那些将领不得不听他的指挥。他坐镇扬州指挥，做了督师，大家都称呼他史督师。史可法以身作则，跟士兵同甘共苦，受到将士们的衷心拥护和爱戴。马士英日夜盼望能当宰相，看到史可法位于自己之上，就把当初史可法写给他的、列举了不能立福王的理由的信给了福王，并带兵入朝，请福王即帝位。史可法不想和小人作对，便请求到淮扬一带监督军事。马士英把江北地区分成4个镇，由刘泽清、高杰、刘良佐和黄得功4人管辖。这4个人互相之间不服气，经常爆发冲突。他们都想进驻扬州，高杰捷足先登，其他3人也都学他的样子在江淮一带大肆抢劫。朝廷命令史可法去调解，除了高杰之外，其他3人都听从命令。高杰是四镇中最骄横跋扈的一个，他和黄得功交战，错在高杰。史可法负责调停，事情才得以解决。高杰驻守在扬州，非常凶暴，但史可法对他开诚布公，用君臣大义来开导他。高杰逐渐被史可法所感动，接受了他的管束。
史可法作为督师，权力很大，但他从不敢奢侈浪费。他没有儿子，妻子劝他娶妾，他说：“公事那么忙，哪里有空管这事？”除夕夜他还在批阅文件，实在太累了，他就让厨师给他拿点酒菜来。厨师说肉食都分给将士们过年了，他就拿了点调料来下酒。史可法本来酒量很好，但在军中他就戒酒了，这天晚上他一口气喝了几十杯酒，想起先帝的恩德，不禁黯然泪下，很快就趴在桌子上睡着了。天亮后，将士们都聚集在辕门外，有人告诉了他们不开门的原因。知府任民育命令打更的人仍旧打晚上的更，并告诫左右不要吵醒他。
没多久，清军在豫亲王多铎的带领下，大举南下。史可法指挥将士顽强抵抗，打了一些胜仗。然而，此时南明政权内部起了内讧，驻守武昌的明军将领左良玉为了跟马士英争权，起兵南京。马士英于是以弘光帝的名义要史可法带兵去南京保护他。史可法明知清军压境，不能离开，但为了平息内争，不得不带兵回南京。刚过长江，传来左良玉已经兵败的消息，史可法又急忙挥师江北，而这时清兵已逼近扬州。
史可法发出紧急檄文，要各镇将领率兵集中到扬州守卫。但过了几天，没有一个将领发兵来救。史可法知道，现在只有依靠扬州军民孤军奋战了。
清军一到扬州城下，多铎先派人到城里向史可法劝降。他一连派了5个人，都被史可法严词拒绝。史可法说：“城在人在，城亡人亡，我头可断，而志不可屈。”
多铎恼羞成怒，下令把扬州城紧紧包围了起来，扬州城危急万分，一些胆小的将领害怕了。第二天就有一个总兵和一个监军带着部分人马投降了清军。这一来，城里的守卫力量就更弱了。
史可法把全城官员召集起来，勉励他们同心协力，抵抗清兵，并且分派了守城的任务。他分析了一下形势，认为西门是最重要的防线，于是亲自带兵防守西门。将士们见史可法坚定沉着，还亲自出战，都很感动，纷纷表示要和督师一起，誓死抵抗。
多铎命令清军没日没夜地轮番疯狂地攻城。扬州军民在史可法领导下奋勇作战，把清兵猛烈的进攻一次次打退。多铎见一时不能取胜，便命令军队用大炮攻城。他探听到西门防守最严，又是史可法亲自防守，就领炮手专向城墙的西北角轰击。呼啸的炮弹一颗颗在扬州城的西门口落下来，城墙渐渐塌陷，终于被轰开了一个大缺口。
后扬州城陷落，史可法被捕遇害，年仅44岁。史可法遇害后，扬州人民继续坚持巷战，同清兵顽强拼杀，他们受史可法精神的鼓舞，无一人投降，给了清军以沉重打击。
之后，史可法的养子史德威进城寻找史可法的遗体，最后只找到史可法穿过的袍子，于是埋葬在了扬州城外的梅花岭上。这就是现在还保存完好的史可法“衣冠冢”。
史可法是南明政府抗清的中心人物，史可法一死，南明弘光政权很快就灭亡了。
夏完淳抗清
夏完淳（1631—1647年）原名复，字存古，号小隐、灵首（一作灵胥），乳名端哥。明松江府华亭县（现上海市松江）人。明末著名诗人，少年抗清英雄，民族英雄。夏允彝子。7岁能诗文。14岁从父及陈子龙参加抗清活动。鲁王监国授中书舍人。事败被捕下狱，赋绝命诗，遗母与妻，临刑神色不变。著有《南冠草》《续幸存录》等。
顺治四年（1647年）早春时分，得悉满清任命的苏松提督吴胜兆要反的消息，少年夏完淳马上萌发了巨大的复明希望，急忙为吴胜兆与浙东义师牵线搭桥，积极准备待事发时本人亲自参加战斗，作绝死之战。吴胜兆谋泄，其手下将领抢先一步把他的计划上告清军。吴胜兆一卒未出，身已被擒。而浙东方面，义师水军刚离岸，飓风忽至，大部分人被淹呛而死，溃不成军。清廷对吴胜兆一案十分重视，四处抓人，陈子龙等人首先遭到逮捕。押送途中，陈子龙投水殉国。
夏完淳也在清政府通缉名单中，曾一度藏匿于其父在嘉善的家中。顺治四年（1647年）夏七月，他决定渡海加入鲁王政权军队。夏完淳是至孝之人，临行前，他回乡间老家探望嫡母和生母，准备与二老告别之后再出发。清廷眼线很多，夏完淳一回家，即为人侦知。清廷人马俱至，逮捕了这位少年英雄。由于他是朝廷重犯，被立刻押赴南京受讯。
被羁之初，夏完淳作《采桑子》一词，从内心深处抒发了他的亡国之愁。
在南京受押的80天，是16岁英雄夏完淳人生旅途的最后80天。其间，他不仅智斗大汉奸洪承畴，巧妙羞辱了这位清鹰犬，并且自激自盛，赋诗写词多篇，表达了他“今生已矣来世为期”的冲天豪情和“家国之仇未报”的遗恨。
夏完淳在狱中写下了他那篇流传千古的《狱中上母书》，派人转送老家的嫡母盛氏与生母陆氏。
顺治四年（1647年），九月秋，夏完淳等30多名抗清义士在南京西市慷慨就义。手提鬼头大刀、凶神恶煞的刽子手，面对自己面前昂然站立的这位面容白皙、姣好的16岁美少年，他那杀砍掉无数人头的双手也不由自主地发颤发抖，最终只能闭眼咬牙才敢砍下那一刀……在当时43名共赴刑场的抗清义士中，夏完淳是最年少的一个。
李定国大西南抗清
顺治四年（1647年）十一月，明将何腾蛟依靠大顺军余部的力量，在全州大败清军，瞿式耜率兵在桂林也打退了清军的进攻，南明军声势大振。但是，由于永历政权内部的不团结，导致贻误战机，湖广和广西又被清军占领。过了两年，何腾蛟兵败后在湘潭被俘，惨遭杀害，瞿式耜也在桂林被清兵攻陷后就义。随后，李定国领导的大西南农民起义军又在西南继续抗清十多年。
李定国是张献忠手下四名勇将之一，又是他的义子。张献忠的义子中最大的是孙可望，李定国是老二。张献忠牺牲以后，留下五六万起义军由孙可望、李定国率领，南下贵州、云南。后来他们派人和永历帝取得了联系，一道联合抗清。永历帝封孙可望为秦王。但孙可望却不把抗清这件大事放在心上。他把永历帝牢牢控制在手里，在贵阳作威作福，独断专行。
李定国却一心准备抗清，他在云南花了1年时间训练了3万精兵，加紧制造武器盔甲，又找了一批能够驯服大象的人，组成了一支象队。经过充分准备之后，李定国出兵进攻清军。他的军队士气高涨，军纪严明，从云南、贵州一直打到湖南，连战连胜，收复了几座重镇。
接着，又兵分三路进攻桂林。驻守桂林的清军主帅孔有德几次派兵迎战，但双方还没有交战，清军士兵就吓得四下逃散。孔有德不得不亲自带兵督阵到严关和明军对垒。李定国大军一到，前面是高大威武的象队，后面是雄气昂扬的士兵。大象阵的怒声吼叫，把清军战马吓得到处乱窜。忽然天又下起大雨，电闪雷鸣，象群趁势一冲，清军大败而逃，明军奋勇追击，杀得清军一败涂地。
孔有德撤进桂林城，紧闭城门。李定国把桂林城紧紧包围起来，日夜猛攻。明军乱箭如雨，在城墙上防守的孔有德前额中了一箭。孔有德见大势已去，便放起一把火，投到火里自杀了。
永历帝得到李定国大胜清兵的捷报后，非常高兴，下令封李定国为西宁王。接着李定国又带兵打下永州、衡阳、长沙，逼近岳州。清廷大为震惊，连忙派亲王尼堪带兵10万反攻长沙。李定国得到这个消息，便主动撤出长沙，而在到衡阳的路上设下伏兵，准备打清军一个措手不及。尼堪亲自率兵追击，中了明军的埋伏，清军被打得落花流水，狼狈不堪，尼堪当场被明军砍死。
李定国的节节胜利，引起秦王孙可望的妒忌。孙可望假意邀请李定国去共商国是，想暗中加害于他。李定国发现孙可望的诡计后，只好带兵离开湖南，回到云南。孙可望想借机提高自己的威望，亲自率军到湖南进攻清军，却打了个大败仗。
孙可望想逼永历帝退位，自己做皇帝，而要达到这个目的，一定要除掉李定国，于是就亲自带兵14万进攻云南。他没有想到手下的将士早就恨透了他的分裂活动，双方刚开始交战，将士们便纷纷倒戈奔向李定国一边，孙军很快全军瓦解。孙可望逃回贵阳，又遭到留守贵阳将士们的一致反对，走投无路，最后逃到长沙投降了清军。
永历政权经过孙可望的叛乱投敌，力量大为削弱。顺治十五年（1658年），清军由降将吴三桂、洪承畴等率领，分三路进攻云南、贵州。李定国令军队分三路进行阻击，均遭到失败，不得不退回昆明。永历帝听到这个消息，和几个亲信官员惊慌失措，逃往了缅甸。
永历帝逃往缅甸后，李定国继续在云南边境上不断收集人马，打击清军，准备恢复南明政权。他接连13次派人去接永历帝回国，永历帝却不敢回来。
顺治十八年（1661年）十二月，吴三桂带领10万清兵开进缅甸，强行逼迫缅甸交出永历帝，并带回昆明。一到昆明，永历帝便被吴三桂下令勒死，最后一个南明政权到这时便彻底灭亡了。
李定国艰苦抗清十多年，最终也没有实现他的愿望，最后忧郁病死。
郑成功抗清斗争
郑成功（1624—1662年），是隆武政权大臣郑芝龙之子，本名为森，字为大木。因深得南明隆武帝的器重，他被赐予朱姓，改名为成功，故而被称做“国姓爷”。弘光政权被消灭后，东南沿海地区的抗清斗争还在继续。清顺治三年（1645年）六月，由明朝的遗臣黄道周、郑芝龙另立了朱聿键为皇帝，并在福州即位，历史上称他为隆武帝。
清顺治三年（1646年）八月，清兵入闽，郑成功的父亲郑芝龙拥兵不战，黄道周虽然真心抗清，但无奈兵权却掌握在郑芝龙手中。郑芝龙只想保存实力，不肯真正出兵抗清。
9月18日福州陷落，隆武帝匆忙出奔江西，到汀州时被清军所杀。郑成功却没有听从父亲的苦苦劝说，而是领兵拒绝投降，决心“不受诏，不剃头”，还打出“背父救国”的口号，坚决抗击清朝。郑芝龙虽然没有气节，但他的儿子郑成功却和他相反，几次拒绝清军的引诱，决心抗清，并和他父亲断交。郑芝龙降清时，郑成功才22岁，是个青年将领。郑成功苦苦劝阻他父亲降清无效，便气愤地单独跑到南澳岛，招募了几千人马，举起了抗清大旗。他以厦门、金门两岛为抗清基地，北上攻打同安、泉州、福清等地，以扩大地盘。
郑成功兵力逐渐发展强大起来，在厦门建立了一支水师。清顺治四年（1647年），桂王永历政权建立，郑成功改奉永历，被封为威远侯。从此，郑成功与西南的抗清将领李定国往来呼应，成为南方抗清斗争的两大支柱。
清顺治四年（1647年），郑成功统领海上义师，由福建南澳出发，在两三年里，接连攻克同安、海澄及泉州等闽南众多地区，攻占了金门、厦门，引发了清朝之初最后的、也是最激烈的抗清斗争。
清顺治十三年（1656年）四月，他发兵攻占闽安镇，清守将逃遁。接着又率大队舟师进逼福州，夺南台桥，登岸扎营，分兵把守乌龙江，以御漳泉敌救援之师。据洪塘、水口，以截延、建饷道，北守连江岭，以遏温、台。后来，郑成功派人侦知福州无兵，命令攻打福州。开战初三战三捷，并斩清副将胡希，擒参将张礼，守将望风而降。但郑成功未防备福州外围清军袭击，只好仓促乘退潮退回闽安镇和罗星塔一带。8月4日攻克连江县治，在北岭屯兵准备进攻福州。16日攻克连江东岱堡，19日，清提督马得功攻连江县城，郑成功率兵英勇抗击，后撤出。9月，郑成功到闽安镇、罗星塔等地察看地形，决定在此建立抗清基地。郑成功在闽安镇、罗星塔等地，建筑土堡寨城，训练士兵，派马澄世、林胜等固守闽安镇，派陈斌、杜辉等守罗星塔，马江、萧家渡等处设水师，由裴德把守。12月令甘辉等攻打罗源、宁德等县，击杀清将阿格商、巴都、柯如良。清朝对郑成功领导的队伍不断壮大感到害怕，再次通过郑芝龙，派人劝他归顺，郑成功给父亲的答复是：坚持抗清，决不妥协投降。
顺治十五年（1658年）五月，为了扩大抗清战果，郑成功在福州闽安镇、罗星塔、浪岐岛等地安排好将士留守后，率大军北上，翌年攻取镇江，包围南京。关键时刻，郑成功犯了轻敌的错误，受清将郎廷佐假投降的欺骗，结果清兵突然反攻，郑军损失严重，甘辉、万礼等将领阵亡。郑成功只好退出长江，回到厦门。郑成功在福州地区的抗清斗争，有力打击了清军的嚣张气焰，鼓舞了其他地区民众的抗清斗争。
清顺治十六年（1659年），为配合西南的抗清斗争，郑成功再次北伐。他跟抗清将领张煌言联合起来，乘海船率领水军17万人开进长江，分水陆两路进攻南京，一直打到南京城下。但清军用假投降的手段欺骗了他，郑成功中了清军的计，最后打了败仗，退回厦门。清顺治十七年（1660年），历经半年多的休息整顿后，郑成功在漳州海门港一带击败了安南将军达素统领的清朝水军。
清顺治十八年（1661年），康熙登基不久，为了击败郑成功抗清的队伍，清朝统治者采取了郑氏归降将领黄梧提出的“灭贼五策”，其主要内容有：二十年的迁界令，即将山东、江苏、浙江、福建、广东沿海的居民悉数内迁二十年，设立边界，彻底孤立郑成功；将沿海所有房屋拆除，船只烧毁，不准寸板入水，所有江河都建起桩栅，货物不许越界，使郑成功没有木材修葺船只，没有粮食供应；在宁古塔迁移处杀死郑成功羁押在京的父亲郑芝龙（一说杀于北京菜市口）；掘开郑氏祖先坟墓；转移安顿归降兵士，分派他们到各省的荒僻之地开荒种地，交粮纳税，一来可分散郑成功的党羽，二来能充实国库。
由于清朝政府采取新的策略，郑成功及其军队被切断了经济支援，财政危机十分严重，只得舍弃“以近岸离岛为基地，骚扰东南沿海”的军事战略。郑成功无论在哪里招兵筹饷，都遇到了困难，于是决定向台湾发展。
当时，台湾被于崇祯十五年（1642年）在台湾北部打败西班牙殖民军的荷兰殖民者所占据。为了改变被动地位，更是为了能够继续抗击清朝，郑成功开始转过头来攻打台湾，使台湾成为抗清斗争的最后阵地。收复台湾后，郑成功设立承天府，将台南改成东都，以表示等候明朝永历皇帝东来的意思。郑成功还努力争取明朝遗臣为东辽王国效命，并继续坚持抗击清朝。
康熙元年（1662年）春天，桂王朱由榔在缅甸死去，尽管当时还有其他明朝宗室在台湾，但郑成功已决意不再拥护新君，而自称台湾之主，建立了台湾岛上首个汉人掌握的政权。但是，由于那时热带地区卫生情况极差，郑成功不幸染上疫病，一个月后便去世了，时年39岁。郑成功原被葬在台南洲仔尾，康熙八年（1699年）迁葬于南安祖墓。