起初，这把钥匙并不是十分顺手，经常发生卡壳的现象，费米和伙伴们要完善这把钥匙。1934年9月的一天，费米及其助手发现了一种十分奇怪的现象，两个年轻人用中子源辐射银，他们做了一个银质圆筒，把中子源放入圆筒内，然后他们把圆筒放在一个铅盒里。他们经过精确地计量观察到：把银筒放在铅盒的不同位置，产生的裂变强弱是不同的，他们赶紧去请教费米。
“这种异常是不是统计的错误和测量的不精确造成的呢？”助手问道。
“这也许是一个重要发现。”费米摇了摇头，谨慎地建议说，“让我们多做一些各种情况的试验。”
经过一连几天的试验，费米他们又发现了更多的怪现象。当把中子源放到圆筒外面，筒和中子源之间放置一块铅板的时候，反应更加剧烈。当时，费米他们使用自制的盖革计数器，来测量核反应的强弱，铅竟然会影响核反应的强弱，费米陷入了深深地沉思。
“既然铅是一种重物质，可以影响裂变，那么换成轻物质会怎么样呢？对，试试轻物质，先试试石蜡吧！”费米心想。
10月22日早上，费米找来了一大块石蜡，在上面挖了一个洞，把中子源放到洞里，再辐射银圆筒，然后拿着一个盖革计数器去测反应产生的放射性。“咔，咔”计数器发了疯似的响起来。人们怎么也没有想到，石蜡竟使核反应提高了几百倍。
人们又兴奋、又惊讶，七嘴八舌地议论道：“真是不可思议！实在让人难以想象！简直是见鬼了！”
午饭的时间到了，人们不情愿地散开了，费米独坐在实验室里，头脑中还思考着刚才的实验结果。
终于，费米从中悟出了一个道理，石蜡中的氢核，使中子速度减慢，使原子核更容易俘获中子，而发生裂变。使反应速度骤然加快的直接原因，是氢核的缓速（减速）作用。费米激动地向伙伴们讲述了自己的推断，最后判决似的说：“可以这样说，任何其他含氢原子较多的物质，比如水，都应该产生同石蜡同样的效果！”
“水？！”伙伴们惊讶得瞪圆了眼睛。
“是的，水，数量可观的水。”费米沉着地说，并提议马上到实验室后面的金鱼喷水池那里去做试验。
当天下午，大家一起动手，把中子源、计数器和银圆筒，从楼里搬到喷水池。实验结果完全证实了费米的预见：水也使中子减慢而使银的放射性增强。人们狂呼起来，这一切意味着原子物理又向前跨进了一大步。后来终于证明普通中子（快中子）进行核反应时产生的放射性元素不多，而用慢中子却可以激活百倍以上。
这时的费米已经把钥匙插进了原子能的大门，只需转动一下，大门就会打开了。然而，意大利法西斯的反犹太法令，直接株连费米夫人和他们的两个孩子。不管怎么样，移居国外的问题已经紧迫地摆在费米一家人的面前了。1938年冬天，费米一家决定利用到斯德哥尔摩接受诺贝尔物理学奖的机会，摆脱墨索里尼的法西斯统治。1939年，他们踏上了美国的海岸。
这一年初，一个叫人震惊的科学发现传到美国：德国物理学家哈恩和斯特拉斯曼在柏林用慢中子轰击铀之后，发现核裂变过程中释放出大量的核能。由于当时正处于第二次世界大战期间，人们立即产生了一种紧迫感，甚至恐慌感。很显然，核裂变在德国被发现，很可能使德国人利用原子能制造出某种爆炸物。这对于像费米那样的一些刚刚逃离法西斯魔爪的科学家来说，更是忧心忡忡。
为了这一缘故，他们商定不再发表有关实验的论文。1939年7月，美籍匈牙利物理学家西拉德等人，找到爱因斯坦，希望凭借他的名声给罗斯福总统写信，敦促美国政府马上研制核武器，赶在希特勒之前。8月，几位在美国的科学家，由爱因斯坦签名，写信给罗斯福，陈述了铀裂变有可能被用来制造出威力空前的炸弹的问题，并特别提到了纳粹德国正在进行的工作，敦促罗斯福做出研制核武器的计划……
1941年春，费米和西拉德等人以石墨作为减速剂，着手搞起一个小小的反应堆，初步积累了一些数据，解决了一些技术难题。
1941年12月，日本偷袭珍珠港事件爆发，美国正式对日宣战。几天后又向德、意两国宣战。很快，意大利籍的物理学家费米变成了“敌国侨民”。若是在别的国家里，费米可能要被作为“间谍嫌疑”而受到监禁或处决，可是在美国他仍然在搞他的研究工作，只不过是自由旅行受到了限制。
1942年夏天，美国在英国、加拿大的协助下，全面开展了一个研制核弹的“曼哈顿计划”。费米的工作被纳入这个计划之中，奉命由哥伦比亚大学转移到芝加哥大学的“冶金实验室”。
曼哈顿计划是第二次世界大战期间美国陆军自1942年起开发核武器计划的代号。
“冶金实验室”是美国政府为了研制核弹而在芝加哥大学斯塔格运动场西看台下的网球场中，进行铀裂变实验室的代号。
研制一颗核弹，关键在于如何实现自持链式反应。在哥伦比亚大学已深入研究自持链式反应的费米，立即成了研制工程反应堆的总负责人。从1942年11月14日最终决定在斯塔格运动场看台下建造原子反应堆时起，不到三周，一个庞然大物就已经展现在人们眼前了。
1942年12月2日，负责建造工程的安德森向费米报告：一切都准备好了，实验就要开始了。参加反应堆工作的全部科学家40多人，他们都在运动场北看台的阳台上。三个年轻人除外，他们的任务是站在反应堆顶，随时准备向可能失去控制的反应堆里灌注镉液，因为镉能吸收中子。
费米是全场唯一的指挥官。全场寂静无声，费米说话的声音显得格外响亮。实验分上下午两次进行，下午3点20分，当费米命令抽出控制棒时，反应堆达到临界点，人类历史上第一次核的链式反应开始自持地进行了……
费米主持的世界上第一座核反应堆的成功运转，标志着人类进入了原子能时代。
在反应堆里，铀原子受到慢中子的轰击，发生核裂变，产生大量的能量，可以用来发电，产生高温；当能量集中、短时间突然释放出来时，就产生大爆炸。
两年后，费米一家搬到了洛斯阿拉莫斯，这是美国“曼哈顿工程”的重要实验基地。为了争时间、抢速度，几乎所有物理学家都集中在这里，费米仍然是这一群精英人物中的精华。
1945年7月16日第一颗原子弹爆炸成功，它相当于20000吨TNT黄色炸药爆炸所产生的力量。8月6日和9日，两颗原子弹先后投在日本的广岛和长崎，数十万无辜的日本平民，死于原子弹的爆炸，成了科学发展造成的武器的牺牲品。这是20世纪科学家发展科学却又掌握不了科学的悲惨结果之一。
随着广岛和长崎悲惨景况的消息传来，费米决定尽快离开“战争科学”，回到基础研究。他返回芝加哥大学，从事核科学研究。费米培育了一大批优秀的核物理学家，其中包括来自中国的杨振宁、李政道，还有为数不少的一批后来闻名于世的物理学家。他们之中先后共有5名荣获诺贝尔物理学奖金。
晚年，费米主要把精力投入到基本粒子研究领域、高能物理和宇宙线等方面。正是他第一个正确地解释了介子和核子的相互作用，开拓了基本粒子研究的新领域。
原子弹爆炸后，浓烟笼罩广岛上空。
1954年，致命的病魔已经不知不觉地缠上了费米。由于费米长期从事放射性研究，在探索放射性的初期又缺少保护措施，因此患上了癌症。当切除肿瘤的手术失败以后，费米以平静、祥和的心情，迎接了死神的挑战。1954年12月9日，费米停止了呼吸。
费米中年丧生，是人类原子能发展的巨大损失。他开创的原子反应堆技术，已经为全世界许多国家所掌握，和平利用原子能正在成为全世界人民的共同意愿。
如今，世界上原子能发电站正在为人们提供更多的光和热，深刻地改变着社会的面貌。