奥本海默参加了原子弹的研制工作。当曼哈顿计划制定出来后，奥本海默离开加利福尼亚州，到新墨西哥州的洛斯阿拉莫斯，负责原子能实验室的组织工作，主要承担设计制成原子弹的任务。当时，原子弹究竟应有多大，谁也不知道。他们主要寻找裂变材料发生爆炸的临界体积。裂变材料达到了临界体积，链式裂变反应才能维持下去；超过了临界体积，中子数目就会像雪崩一样激增，在一瞬间引起巨大的核爆炸。同时，他们还必须保证，设计的炸弹不能超过当时美国最大的B－29轰炸机的载重量，以便用飞机进行投掷。他带领全体科研人员在黑暗中摸索、试制，再试制……
1943年，他被正式任命为曼哈顿工程的主持人，他亲自挑选了著名物理学家费米、玻尔等一些一流的学者、工程师参加这一工作。
由于当时第二次世界大战正在进行，国无宁日，几乎整个人类都被浓烟笼罩起来。人们多么希望和平，过上幸福安宁的生活。这些科学家更是焦急万分，他们时刻担心希特勒统治下的德国造出原子弹，使战争的火焰加剧，因此，他们夜以继日地紧张工作，正是这种紧迫感融进了科学家的智慧，才使原子弹在两年内就升入了星空。
研制原子弹是一项涉及到数学、物理、化学和工程技术等许多学科的复杂工作，参加曼哈顿工程的第一流科学家和工程师就有2000多人，真可谓是人类智慧的汇集，科学知识的爆炸。然而，在开始研制原子弹时，除了哈恩、斯特拉斯曼和梅特涅的论文，表明用慢中子轰击铀－235，进行裂变反应，可以得到巨大的能量外，原子弹什么样？怎样获得爆炸用的核燃料？怎样引爆？以及很多技术细节都一无所知。这一切给原子弹研制的组织、领导工作和科学家们带来了极大的困难。
奥本海默首先让费米领导一个小组，负责筹建原子反应堆，以获得铀－235；让劳伦斯负责筹建电磁同位素分离器，从天然铀中分离铀－235；让尤里负责用“气体扩散法”生产浓缩铀－235。我们知道，天然铀中主要是铀一238，它不能进行裂变反应，只有从天然铀中把少量的铀－235分离出来才能做原子弹的炸药。奥本海默采取三管齐下，以便早日拿到炸药。同时，他让一位兵工厂的著名工程师立即着手设计原子弹。
奥本海默在积极组织科学家、工程师研制原子弹的同时，还密切注意德国的动向，多次向国防部建议去轰炸德国的重水工厂等原子研究设施。
曼哈顿计划是人类有史以来第一次大兵团作战，集体攻克科学难关。由此总结的经验对后来的人造卫星、登月计划等都很有帮助。这项宏大计划的顺利完成是与奥本海默的努力分不开的，1946年，他被授予梅里特国会勋章，人们开始称他为“原子弹之父”。
当奥本海默目睹原子弹爆炸成功的情景时，他热泪盈眶……然而，当他得知原子弹落在日本广岛和长崎市，伤亡空前惨重的消息时，又是追悔莫及、十分伤心。不管怎样，“曼哈顿计划”成功地研制出世界第一颗原子弹，使哈恩和斯特拉斯曼发现的核裂变得以具体实现。这为核电站的建造奠定了基础，为人类利用巨大的核裂变能，解决世界能源问题开辟了新的途径。
当现场目击第一颗原子弹试爆成功所展现的世界末日般情景时，科学家们体验到的绝不是成功的喜悦，而是对于原子弹危害的深刻认识和内疚。
1947年至1966年，奥本海默被任命为普林斯顿高级研究院院长，从事量子物理和核物理研究及组织领导工作。1948年，他当选为美国物理学会主席。1946年至1952年，他任美国原子能委员会的一般委员会主席，也是美国政府的原子能首席顾问，还是美国驻联合国原子能委员会代表团的科学顾问，他曾参与了联合国原子能控制巴鲁克计划的起草工作。1963年，美国总统约翰逊授予他美国原子能委员会的最高荣誉——费米勋章。
1967年奥本海默由于多年从事核的研究工作，患了咽癌，2月18日，他在美国新泽西州的普林斯顿逝世。
人们不会忘记，第一颗原子弹的爆炸成功，把人类科学技术推进到了原子能时代。
原子核是比原子更深一个层次的物质结构。原子核物理学研究原子核的性质，它的内部结构、内部运动、内部激发状态、衰变过程、裂变过程以及它们之间的反应过程。在原子核被发现以后，曾经以为原子核是由质子和电子组成的。1932年，查德威克发现了中子，这才使人们认识到原子核是由质子和中子组成的。质子和中子统称为核子，核子在原子核中的结合能远大于电子在原子中的结合能。
中子不带电，质子带正电荷，因此质子间存在着静电排斥力。万有引力虽然使各核子相互吸引，但在两个质子之间的静电排斥力比它们之间的万有引力要大到约1036倍。显然，将核子结合成为原子核的既不可能是电磁相互作用，也不可能是万有引力相互作用。自然界一定存在第三种基本相互作用——强相互作用。人们将核子结合成为原子核的力称为核力。核力来源于强相互作用，在宏观物理现象中，能够直接观察到万有引力和电磁力，因为它们是长程力；但从未能直接观察到核力，因为核力是短程力。从原子核的大小以及核子和核子碰撞时的截面估计，核力的力程约为10～13cm。
地球上的原子核绝大多数是稳定的，只有一些质量很大的原子核在没有外来影响下能自行转化为质量较小的其他原子核。在这种自行转化的过程中会放出射线。放出的射线有三种：一种由波长很短、能量很高的光子组成，相应的转化过程是由电磁相互作用产生的；第二种射线由氦原子核组成，相应的转化过程是强相互作用和电磁相互作用结合产生的；第三种射线由电子组成，在相应的转化过程中还同时放出一种叫做中微子的粒子。中微子不带电，质量非常小，几乎等于零。中微子和物质的相互作用非常弱，直到20世纪50年代才在实验中被探测到。因此，自然界还存在着一种远较电磁相互作用更弱的第四种基本相互作用——弱相互作用。原子核放出电子和中微子的过程是由弱相互作用导致的。所有能自行转化并放出射线的原子核统称为放射性原子核。这种转化过程称为衰变过程。
原子核主要由强相互作用将核子结合而成，当原子核的结构发生变化或原子核之间发生反应时，要吸收或放出很大的能量。一些很重的原子核（如铀原子核）在吸收一个中子以后，会裂变成为两个较轻的原子核，同时放出二个到三个中子和很大的能量。两个很轻的原子核也能熔合成为一个较重的原子核，同时放出很大的能量。这种原子核熔合过程也叫做聚变。
粒子加速器的发明和裂变反应堆的建成使人能够获得大量能量较高的质子、电子、光子、原子核和大量中子，用以轰击原子核，以便系统地开展关于原子核的性质及其运动、转化和相互作用过程的研究。
高能物理研究发现，核子还有内部结构。核子的半径和原子核的半径都是10～13cm数量级，因此原子核的内部结构很难和核子的内部结构截然分开。
原子核结构是一个远较原子结构为复杂的研究领域。目前，已有的关于原子核结构，原子核反应和衰变的理论都是模型理论。其中一部分相当成功地反映了原子核的客观规律。原子核的实验研究和理论研究仍在探索和发展之中。
原子核物理的研究已经产生了重要的社会效果。1kg铀裂变时所释放的能量相当于约2万吨TNT炸药爆炸时所释放的能量。这就是原子弹爆炸和核发电站中的关键物理过程。1kg重氢原子核聚变为氦原子核所释放的能量还要大几倍。氢原子核聚变为较重的原子核并释放能量的过程，就是太阳几十亿年来大量放光、放热的能量来源，也是热核爆炸的能量来源。海洋中有几乎取之不尽的重氢，假使能使重氢的聚变反应有控制地进行，那么能源问题就将得到较彻底的解决。由于放射性同位素所放出的射线穿透力很强，能产生各种物理效应、化学效应和生物效应，这些射线又容易探测，因此放射性同位素在工业、农业、医学和科学研究中已经有广泛的应用。