干扰素虽然是目前治疗慢性病毒性肝炎的首选药物，但并不是特效药物，疗效是有限的。治疗慢性乙型肝炎，剂量300万单位/日，隔日一次，连续6个月，HBeAg阴转率为50%左右。现主张加大剂量（500万单位至1000万单位），延长疗程至12个月，疗效可能有所提高。在HBeAg阴转后，其抗体（抗-HBe）可呈阳性，称为e抗原抗体的血清转换，即通常所说的大三阳变为小三阳了。而乙型肝炎表面抗原的阴转率更低，仅为10%～15%。对于慢性乙型肝炎患者，通过干扰素治疗约有30%的病人可获得长期持续的疗效，提高了生存质量和生存期，减少了肝硬化和肝癌的发生。急性乙型肝炎因无特效的治疗方法，HBV感染后约有10%转为慢性HBV无症状携带者；约有30%的患者在急性乙型肝炎的过程中，由于干扰素活性低、不足以产生有效的内生干扰素，从而导致向慢性化发展。故主张可用干扰素治疗急性乙型肝炎，安全有效，明显缩短了病程，提高了表面抗体的应答率。
对于丙型肝炎，目前公认的首选有效治疗药物还是干扰素，尤其对急性丙型肝炎的疗效较好，及时应用可防止慢性化发展，而所有的慢性丙型肝炎均应争取干扰素的及时应用。通常给予干扰素300万单位，每周3次，疗程至少6个月，最好延长至1年或更长。近期治疗结束时的完全应答率（即转按酶复常和HCV-RNA阴转）为40%～50%，加大剂量疗效提高有限，而延长疗程则有可能提高疗效，减少复发。
神奇的核苷（酸）类似物——乙肝病毒的克星
1995年，人们发现一种新的核苷类药物——拉米夫定，抗病毒作用强而迅速，对乙肝病毒有明显抑制作用，不良反应少，可以口服，使用方便。很快成为治疗慢性乙肝的大热门药物。但尽管拉米夫定治疗慢性乙肝疗效显赫，使用1年以后，一些病人出现了耐药，病情复发。原因是病人体内的乙肝病毒出现了变异，这种变异使病毒获得了抵抗拉米夫定的能力，发生了耐药。
随后，新的核苷类药物接连被研究出来。这类药物可分为两大类，即核苷类似物和核苷酸类似物。前者包括拉米夫定（贺普丁）、恩替卡韦（博路定）、替比夫定（素比福）等，后者包括阿德福韦酯（贺维力、代丁）、替诺福韦等。
阿德福韦对拉米夫定耐药或不耐药的乙肝病毒都有效；恩替卡韦比拉米夫定对乙肝病毒的抑制作用更加强大，而且不容易发生耐药；替比夫定比拉米夫定抑制乙肝病毒的作用更强、更迅速。
神秘的“耐药基因屏障”
所谓的“耐药基因屏障”是指乙肝病毒对某种抗病毒药物产生耐药的难易程度。当病毒抑制完全时，一方面药物敏感株被最大限度地抑制，另一方面由于病毒复制减少，病毒耐药突变株产生也明显减少；当病毒抑制不完全时，病毒还在复制，使耐药突变的可能性增加。
强效抗病毒药物具有病毒耐药的“高屏障”，一是指药物动力学屏障，即药物到达靶器官的浓度与抑制病毒所需浓度的比值，药物到达靶器官的浓度愈高，抑制病毒所需浓度愈低，其比值愈大，呈“高药物动力学屏障”；二是指高基因屏障需要多个基因位点同时发生突变才能产生耐药；三是指突变病毒株的生存能力。
“耐药基因屏障”好比一堵墙。对于一些药物，当病毒基因出现一个位点突变时，就会产生耐药性，比如拉米夫定、替比夫定，阿德福韦等；如果需要病毒的多个基因位点同时突变才产生耐药性，就相当于令这堵墙增高了许多，这就是所谓的“高耐药基因屏障”。
拉米夫定建议治疗的对象
对于慢性乙型肝炎以外的其他HBV相关慢性疾病，拉米夫定应该在高年资专科医生指导下慎重使用。（1）接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎病人：病人常在接受化疗2～3个疗程后出现HBV-DNA水平升高，继而出现肝功能衰竭，所以开始化疗时不用拉米夫定，若出现乙型肝炎复发再用；（2）肝硬化病人，如果病毒复制活跃，可加速病情进一步发展，肝脏炎症坏死加重、甚至发生重型肝炎；纤维增生和肝硬化进展，严重功能失代偿，并发肝癌。因此及时抗病毒治疗是延缓和阻止肝硬化进展的手段。特别是在早期肝硬化阶段和出现失代偿倾向时及时阻止病情进展。肝硬化应用拉米夫定有很多益处，但绝不要轻易停药，否则有可能引起病情恶化，甚至导致病人死亡；（3）拟接受肝抑制和肝移植的病人：为防止术后复发，肝移植术前应给予1～3个月的拉米夫定的治疗，术后仍应继续长期使用；（4）拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效和安全性有待确定，故暂不推荐对12岁以下患者实施治疗。
阿德福韦酯对拉米夫定耐药株有效
阿德福韦酯由阿德福韦2个分子的三甲基醋酸酯化而成，口服吸收良好，在血浆或组织内可迅速转化为阿德福韦。之后，阿德福韦通过细胞内腺苷酸激酶进一步转化为其最终活形成分——二磷酸阿德福韦。在乙肝病毒DNA复制过程中，与天然的三磷酸脱氧腺苷（Datp）竞争结合HBV多聚酶。当二磷酸阿德福韦结合到HBV-DNA链上后，阻止DNA链的延伸，从而中止乙肝病毒的复制。对拉米夫定耐药的各种乙肝病毒YMDD耐药株均有较好的疗效。所以，在出现乙肝病毒YMDD变异后应该立即改用或联合应用阿德福韦治疗。
阿德福韦酯也可能产生耐药突变，耐药株虽然出现较晚，但随用药时间的延长耐药率明显升高，1年内为0%，2年后为3%，第5年明显升高至29%。由于它的抗病毒作用位点不同于拉米夫定，因此HBV对阿德福韦酯与拉米夫定不具有交叉耐药。
乙肝病毒变异不可怕，但停药有危险
乙肝病毒同其他病毒一样，在复制的过程中经常发生核苷酸变异，又称为突变，突变可以发生在病毒基因的各个部位，这是自然现象，也是物种进化过程的必要步骤。所谓YMDD变异是指在逆转录酶编码区基因序列中的蛋氨酸（M）被异亮氨酸（I）或缬氨酸（V）替代。在长期应用拉米夫定时，可能发生YMDD变异。治疗前没有发生变异的病毒通常称为“野毒株”，它的致病性远比变异株强。当YMDD变异病毒数量超过野毒株时，它就成为优势株，拉米夫定失去了对变异病毒的抑制作用，故出现病毒重新复制现象。但病毒复制活性较低，所以HBV-DNA浓度一般低于治疗前，转氨酶可以正常，也可以升高，并非病情加重。如果突然停用核苷类药物会造成野毒株重新变成优势株，这时病情可能突然加重。
替比夫定比拉米夫定有更强的病毒抑制作用
替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L-对映体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶药物。在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物——腺苷，腺苷的细胞内半衰期为14小时。替比夫定5’-腺苷通过与HBV中自然底物胸腺嘧啶5’-腺苷竞争，从而抑制HBV-DNA多聚酶的活性；通过整合到HBV-DNA中造成乙肝病毒（HBV）DNA链延长终止，从而抑制乙肝病毒的复制。
替比夫定全球多中心临床研究结果显示，替比夫定比拉米夫定有更强的病毒抑制作用，24周时在HBeAg（+）患者中替比夫定组和拉米夫定组分别有45%、32%（P=0.0001）检测不到HBV-DNA，而HBeAg（-）患者的这一比例分别为80%和70%（P=0.0129）。104周时替比夫定组患者的血清HBV-DNA与基线相比的下降程度显著大于拉米夫定组HBeAg（+）患者。
恩替卡韦不易异致耐药
无论是拉米夫定还是阿德福韦酯，都只需1个HBV-DNA基因位点发生突变即可产生耐药，但乙肝病毒对恩替卡韦产生耐药需要3个基因位点突变，其中包括两个拉米夫定耐药突变位点。也就是说，对恩替卡韦的耐药必须建立在对拉米夫定耐药的基础上。必须要有YMDD变异的存在，在YMDD变异株上，进一步变异才可形成对恩替卡韦的耐药性。一般来说，YMDD突变常发生在拉米夫定治疗6个月以后，并随治疗时间延长发生率逐渐增高。初次拉米夫定治疗1年时YMDD突变发生率为14%～32%，第2、3、4、5年发生率分别为38%、49%、65%和75%。恩替卡韦与阿德福韦酯之间无交叉耐药。