诸葛亮去世后，按照他的遗嘱，蜀军把他的遗体安葬在定军山（今陕西勉县南）。定军山是当年蜀、魏两国交战的战场，蜀军曾在这里大破魏军，斩杀魏国大将夏侯渊。诸葛亮不要求葬在蜀国都城成都，而是选择前方战场作为墓地，表达了他志在统一、壮志未酬、埋骨沙场的壮烈情怀。诸葛亮在遗嘱里还交代，他的丧葬应力求俭朴，依山形造坟，墓穴大小只要能容纳一口棺木就行。入殓时，只穿平日便服，不放任何陪葬器物。
刘备死后，蜀汉政权面临着极大的危机：强曹在北，仇吴在东，国力大大削弱，内部也很不稳定，南中叛乱不断，诸葛亮正是在这样一个时刻，受命开始总理蜀汉的军政事务。
魏主曹丕闻知刘备死去，认为有机可乘，听从司马懿之计，调五路大军，围攻西川：第一路，曹真取阳平关；第二路，反将孟达从上庸进犯汉中；第三路，东吴取峡口入川；第四路，南蛮王孟获进犯益州四郡；第五路，西羌番王轲化进犯西平关。
消息传到成都，蜀汉朝廷为之震动。诸葛亮因病不能视事，后主刘禅亲往相府探病问计，诸葛亮笑着对后主说：“四路敌兵，臣已退去子。马超守西平拒羌兵，魏延以疑兵阻南蛮孟获，李严写信给孟达使其称病不进，关兴、张苞在重要的地方屯兵三万作为各路策应。东吴孙权自不会轻举妄动，我们只需派一能言善辩的人去东吴，说明利害，东吴自然先退了。”果如诸葛亮所料，四路进犯之兵都纷纷败退。同时，为了执行联吴抗曹的战略，诸葛亮选派很有外交才能的邓芝出使东吴，经过邓芝艰辛而卓绝的努力，在客观形势的推动下，终于使吴蜀这相互仇视的两大政治集团重新携起手来。
吴蜀重新缔结盟好关系，是诸葛亮外交政策的重大成功。它不但把一个强大的仇敌化为盟友，而且牵制了曹魏的军事威胁。这样，诸葛亮就能全力搞好蜀汉内部事务，同时，积极准备解决当时已成为蜀汉政权威胁的南中叛乱问题。
南中的少数民族为什么要叛乱呢？而诸葛亮为什么又要自己亲自带兵出征呢？
在蜀国的南部地区，相当于今天的云南、贵州和四川南部一带，当时叫南中。这里居住着许多少数民族。很早以来这些少数民族就与内地的汉族有经济、文化交流，并同汉族一道开发祖国的西南地区。到西汉武帝时，曾在这里设置了四个郡，到东汉时又加设了第五个郡。这一带物产丰富，被称为“金银宝货之地”，但交通十分困难。
汉代统治者对这些地区治理的加强，促进了中原与此地经济、文化的交往，但是繁重的税收和各种掠夺也随之而来，使当地百姓不堪忍受，奋起反抗。一些当地的豪强地主、首领为争权夺利，拥兵割据，使这里的情况十分复杂混乱。一位蜀国官吏劝诸葛亮不要随军出征，他说：“丞相，南中向来被视作不毛之地，疫病流行。您主宰一国朝政，不应冒险前往，不如另派一位将军。”
诸葛亮知道这位大臣也是为国事考虑，但征讨南中，事关巩固蜀汉后方和民族和睦的大局，派别人去，他很不放心，还是决定亲自率军出征。
建兴三年（225）三月的一天，成都郊外，阳光和煦，草绿花红，正是春游踏青的好日子。风光佳处，锦江两岸，游人如织。但是在城内的校阅场上，45岁的蜀国丞相诸葛亮却在举行蜀军盛大阅兵式，只见一队队身强体壮的战士，随着一声声号令，变换着各种战阵，喊杀声直冲云天。一个个飒爽英姿的战将，跨马飞驰，互相砍刺，比武较量。
演武结束后，诸葛亮宣布：我们将出兵南征，平定南方异族叛乱，以安定后方，为以后北伐打基础。
诸葛亮向出征的将士宣布：
“两年前，先帝（刘备）不幸在白帝城病逝，不少地方豪强乘机捣乱，想搞垮我们。益州的雍闿就是其中的一个。他杀掉我们益州郡的太守，又把继任的太守扣押后送到了东吴。雍闽还接受了吴国的任命，公然闹分裂，投靠了东吴。当时我国遭大丧，不便出兵，我曾让人写信劝雍闽，叫他悬崖勒马，停止叛乱活动。雍闿居然说：天无二日，民无二王。现在天下有三个朝廷，我们也不知道该听谁的。更可恶的是，他在西南地区各族百姓中散布谣言，胡说官府要向当地百姓征收胸前全黑的乌狗三百条，螨脑三斗。这些东西都是很难找到的，甚至根本找不到的。这是故意挑动百姓不满。他还利用当地民族首领孟获去各地散布流言，使整个南中地区骚动起来。将士们，对雍闿这样背叛朝廷的败类，我们必须予以严惩，我决定亲自率军征讨！”
大军出动后，蜀国朝中百官纷纷前来送行，一直到成都郊外后，才告别回城了。但参军马谡送了几十里地还未返回。
诸葛亮拉住马谡的手说：“你追随我多年，这次我远征，你有什么好的建议吗？”
马谡说：“南中叛乱的人，仗着南中地势险要，离成都遥远，早就不服朝廷管理。这次出兵，我们即使把他们打败，以后还会反复的。我听说用兵之道，攻心为上，攻城为下；心战为上，兵战为下。丞相这次南征，一定要做到使南人口服心服，这样南中才可能长治久安。”马谡的话，是符合诸葛亮早在《隆中对》中就提出来的“西和诸戎，南抚夷越”的方针的。
诸葛亮分兵三路进军南中地区，由于蜀军经过长期训练，兵精粮足，又注意军纪，一路进军作战节节胜利。
出兵不久，叛乱集团内部发生分裂内讧。叛军首领雍闽被部下杀死。孟获代雍闽做了主帅。孟获是当地少数民族首领，此人有勇无谋，但在当地汉族和少数民族中是很有威信和影响的人物。