嘉靖十一年（1532年），严嵩升任南京礼部尚书，两年后改任南京吏部尚书。嘉靖十五年（1536年），严嵩赴京朝觐考察，被世宗留下，任礼部尚书兼翰林院学士。由于嘉靖对仪礼的重视，礼部尚书在部院大臣中地位尤其显赫，往往成为进入内阁的阶梯。勤勉加上温顺，严嵩博得了嘉靖的好感，并且成为皇帝的亲信之一，时任阁臣的夏言也是亲信之一。
夏言是江西贵溪人，正德十二年（1517年）进士。严嵩曾为该科会试的同考官，两人有师生之谊。夏言比严嵩早发达。入阁以后，他推举严嵩任礼部尚书。因有引荐之恩，夏言对严嵩傲慢无礼，以门客视之，两人关系迅速恶化。恰在此时，夏言因拒服道冠法服等事，招致嘉靖不满。严嵩适时地攻击夏言，更使嘉靖下决心除去夏言。
嘉靖二十一年（1542年），首辅夏言被革职赋闲，严嵩加少保、太子太保、礼部尚书兼武英殿大学士入阁，仍掌礼部事。这是他经历第一场重大斗争所取得的结果。
嘉靖二十三年（1544年），首辅翟銮因事削籍，严嵩成为首辅，先后加太子太傅兼任吏部尚书、谨身殿大学士、少傅、太子太师、少师，获得了文臣所能获得的最高荣誉地位。但是世宗仍对夏言有眷恋之情，他曾在案几上写下“公谨”（夏言的字）二字。严嵩闻知此事，主动提出召回夏言。有人说，世宗复思夏言，是因为觉得严嵩有些贪婪、傲慢。不管怎么说，反正夏言再次成为首辅。复位的夏言仍一如既往，不以同列待严嵩。凡有批答，他独自拟稿。凡是他憎恶的官僚，或与严嵩亲近的官僚，一概逐斥。严嵩知皇帝眷宠所在，噤不敢言。
与夏言的趾高气扬相反，严嵩在一个较长时期内一直保持谦恭的态度，并注意不让嘉靖感到他在独执朝政。在生活细节上，他也颇为留意。这种情况嘉靖看在眼中，自然会有一番想法。
随后的“复套”事件直接导致了夏言的失败。嘉靖二十五年（1546年），陕西三边总督曾铣提出收复河套，夏言极力支持。嘉靖本来也赞同此议，对持反对意见的官僚严加训饬。但就在朝廷一片“复套”的呼声和积极筹办之时，他又改变立场，提出一系列疑问：“不知出师果有名否？及兵果有余力，食果有余积，预见成功可必否？”世宗思想的变化未必由严嵩引起，而严嵩却及时抓住了这个机会。他立刻声称，“复套”之议不当，且借机攻击夏言擅权。嘉靖二十七年（1548年），夏言再次被迫辞官。接着，严嵩又利用掌管锦衣卫的都督陆炳与夏言的矛盾，以及总兵官仇鸾与曾铣的矛盾，联合陆、仇二人，确立夏言与曾铣交结为奸的罪名，置他们于死地。
夏言死后，严嵩与仇鸾的矛盾开始激化。仇鸾曾被曾铣弹劾，逮捕下狱。他在狱中与严嵩约为父子，请严嵩的儿子严世蕃为他起草弹劾曾铣的奏疏。曾铣被杀后，仇鸾受宠，他不甘心为严嵩掣肘，于是上密疏，揭发严嵩与严世蕃所行事，引起嘉靖的重视。嘉靖三十一年（1552年），严嵩受到冷淡，有一次随同其他阁臣入西苑时，也被卫士拦阻。他回到宅中，与严世蕃相对而泣。所幸仇鸾不久病重，陆炳乘机向皇帝汇报了仇鸾的不轨行为。嘉靖立即收回仇鸾的印信，使他忧惧而死。皇帝和首辅间的芥蒂才告消除。
从上面的过程来看，严嵩非但不是搞政治斗争的高手，还差点在阴沟里翻船，比起历史上不可胜数的朋党之争，简直是小巫见大巫。
严嵩入阁后，弹劾他的大臣甚多。这些大臣中，有的被处死，有的被削职，其中在历史上影响较大的是杨继盛、沈炼。
沈炼，嘉靖十七年（1538年）进士，《明史》中称他“为人刚直，疾恶如仇，然颇疏狂”。沈炼与严世蕃过从甚密。沈炼嗜酒，经常跟严世蕃一起喝酒。严世蕃喜欢以酒虐客，沈炼心中不平，久而久之两人反目。此事可以看出沈炼的性格有些偏狭。严嵩曾说过沈炼不是好人，此话传到沈炼耳中，他怕前途无着，于是上疏弹劾严嵩，疏中历数严嵩十大罪状。但后来的人认为，沈炼所列的严嵩十罪，并不属实，“俱空虚无实”（徐学谟《世庙识余录》）。世宗阅疏后，大怒，廷杖之，而后将其谪贬到保安。沈炼在保安并不安分，常常说严嵩父子的坏话，当地不明事理的民众也跟着起哄。沈炼大喜，整天以骂严嵩父子为乐。这还不解气，他又扎了几个草人，代表李林甫、秦桧及严嵩，喝醉了就聚集子弟射着玩。这种“游戏”似乎不是君子所为。后来，沈炼常与地方政府闹纠纷，被总督杨顺所杀。反对严嵩的人称是严嵩授意杀害沈炼的。事实上杨顺根本不是严党，沈炼之死，完全是其性格上的弱点所致。
杨继盛是嘉靖二十六年（1547年）进士，在国子监时，是徐阶门生。《明史》称他颇精律吕之学，此外不见他有甚所长。杨继盛的性格与沈炼颇似。嘉靖三十二年（1553年），也就是沈炼上疏两年后，杨继盛上《请诛贼臣疏》，列嵩十大罪五奸。杨继盛指责严嵩没有把国家治理好，并且说“察嵩之奸，或召问裕、景二王”，这让嘉靖认为是影射他的，因为严嵩做的许多事是按他的旨意去办的，至于“或召裕、景二王”之言无疑是认为嘉靖昏聩，只能请已经死了的君王来主持正义了。这等于戳了老虎屁股，结果，嘉靖一看此疏，大怒，将杨继盛下狱，派人去责问他为什么要提到二王。然后，打了他一百杖，令刑部定罪。杨继盛上疏后，严嵩一再请求辞职，世宗挽留再三，说杨继盛上疏是冲他而来的。可见，杨继盛之死与严嵩何干。
明末清初史学家查继佐在所著的《罪惟录》中说了一段意味深长的话，大意是说，皇帝在位很久，事事都出于皇帝自己的意思。严嵩当了首辅后，很少敢有违逆，偶尔提出不同意见，也只敢小心翼翼地说几句而已。他的过失在于，身为首辅，皇帝要杀人时，他没有及时劝阻。结果，本来是皇上想杀人，大家都认为是严嵩出的主意。这段话一语道破了严嵩“屠害忠良”的真相。
严氏一族所做的恶事，更多的来自严嵩的家人。
严嵩对独生儿子严世蕃极为宠爱和放纵，史称，严嵩柄政，“朝事一委世蕃”。他以“东楼”（严世蕃别号）称呼儿子，这在明代恐怕没有第二例了。严世蕃的长相非常丑陋，“短项肥体”，还瞎了一只眼。但他奸猾机灵，通晓时务，熟悉国典，而且颇会揣摩别人的心意。严嵩任首辅后期，已经年近七旬，精力不济，所以票拟多由严世蕃拟定。票拟就是内阁在接到奏章后作出批答，再由皇帝审定，是阁臣权力的重要体现。世蕃的票拟多能迎合嘉靖的心意，因此多次得到嘉靖的嘉奖。后来，严嵩干脆就将政务都交给儿子，严世蕃一时间权倾天下。严世蕃虽然有些才学，但贪酷成性、生活糜烂，掌权后自然招人忌恨。
至于对其他家人，严嵩并非一味放纵。但是，由于严嵩的权势过大，严府的仆隶亦成为士大夫结识的对象。例如，公卿“得与萼山先生一游者，自谓荣幸”，而这个萼山先生不过是严府的管家。
当然，对于严世蕃和严府家人的作为，严嵩也负有不可推卸的责任。再加上严嵩还有一些如赵文华之流的干儿子，给他的罪名添砖加瓦，严嵩大祸临头是意料中的事。
《杨家府演义》是一部称得上家喻户晓的演义小说，读者一方面对杨家将大仁大义、大忠大烈感动不已，另一方面对害死杨业的大奸大佞潘仁美恨之入骨，惟食其肉寝其皮才能解恨。这段历史仿佛已是铁板钉钉，无可置疑了。可是如果人死后有灵魂，潘仁美一定会跳出来大喊冤枉！因为潘仁美非但不是杀死杨令公的真凶，而且还是个忠臣。他实是被“明朝作家”给大大的冤枉了。
《杨家府演义》中潘仁美的原型是宋朝的一代名将潘美。潘美被认定为大奸臣，最关键的证据来自杨业战死的一场战役，很多人认为是他借机害死了杨业。其实事实并非如此。
根据《宋史》的记载，杨业的死，主要责任应归于缺乏作战经验却大权在握的监军王侁。
宋太宗雍熙三年（986年），辽国集合十余万兵力大举入侵北宋，宋军分东西两路迎击敌人。东路由名将曹彬统帅，西路以潘美为主将，杨业为副将，王侁和刘文裕任护军。
两军在朔州交战。交战中，辽军强大，宋军失利退守代州。王侁邀功心切，主张强取。他命令副帅杨业进军，杨业以为不可，他提出不与辽军正面交锋、改由小路进袭朔州的策略，但王侁拒而不听，硬逼杨业率军迎战辽军主力。王侁还蔑视杨业道：“君侯你一向号称无敌，今日却不愿交战，难道是有其他打算吗？”
杨业本是辽国盟邦北汉的大将，后归降大宋。作为降将，杨业明知王侁的指挥错误，为了表明自己的心迹，唯有听从命令。
出发前，杨业对潘美等将领含泪道：“此行必不利。我是太原降将，本就当死。幸得皇上不杀，并且授我兵权，让我为帅。此次并非我不愿意进攻，而是想寻找最佳时机，立尺寸之功以报国恩。现在诸位责备我避敌，我只好先各位死于敌前。”随后，他与王侁、潘美约定，请他们在陈家谷口安置伏兵接应。
杨业与辽军鏖战，自午至暮，部众伤亡大半。他带领余众撤退到谷口，陈家谷口却空无一人。原来，王侁等在陈家谷口设置了伏兵，但一直到中午也没见到杨业，王侁以为杨业取胜继续追击敌人了，为了邀功，随即领兵撤离谷口。潘美阻止不了，只好跟着撤退了。此事在《宋史》有记载。
杨业知道大势已去，拊膺大哭，再率帐下兵士力战。最后士卒死伤殆尽，其子杨延玉阵亡，杨业身中数十处创伤，犹手刃近百人，终因力尽被俘。杨业被俘后，辽国将帅都劝杨业投降，被杨业拒绝，绝食三日而亡。
不可否认，杨业之死，潘美负有不可推卸的责任，毕竟他是统帅，却未能节制王侁的轻敌妄动。把责任全部归于潘美，并不公正。有历史学者认为，宋太宗一朝，监军权力甚大，其实就是皇帝派往前线的耳目。潘美虽是外戚和主帅，但也受制于监军王侁，故此害死杨业的大半责任，应该在王侁而不在潘美身上。《宋史·杨业传》中就说：“美不能制（王侁）”。
可见，潘美在此事件中主要负有领导责任，此外实在不能再追究他什么了。
再者说，历史上的潘美老成持重，是一员骁将，与杨业共事七年，一直配合默契，两人之间根本不存在演义中所讲的过节，所以他没有理由对杨业蓄意陷害。或许是小说家们认为王侁官职太小，不足以突出杨家，所以潘美很倒霉地摊上了这件事。
据《宋史·潘美传》记载，潘美是河北大名人，骁勇善战、有勇有谋，为维护大宋江山统一，抵御