1938年，当胡适和友人划着船在赫贞江上欣赏美景的时候，他除了在回味自己与韦莲司之间的爱情之外，还主要在思考如何完成自己肩头上扛起的一项重要使命——1937年9月，胡适受命以非正式使节的身份赴美国及欧洲进行国民外交，由北大教授变成了“驻美大使”，作为一名纵横学界与政界的“两栖明星”，他在政界所取得的成就也越来越大，肩负起了中国和美国之间的交流重任。
1937年9月8日，日本侵略者已经发动了全面侵华战争，此时的北平也已经沦陷在了日军的铁蹄之下。这天胡适在乘坐轮船前往汉口的同时，也在船舱的桌子上给北京大学秘书长郑天廷写了一封信，他在信中以隐喻的口吻说道：“弟与端、缨两弟拟自汉南行，到港搭船，往国外经营商业。明知时势不利，姑尽人事而已……故半途出家，暂作买卖人，谋蝇头之利，定为诸兄所笑，然寒门人口众多，皆沦于困苦，我实不忍坐视其冻馁，故不能不为一家口之计也。”
面对陷入战火中的祖国，胡适在感到“明知时势不利”的情况下还要去“尽人事”，一心为国家的生死存亡而奋斗。1937年9月13日，胡适在汉口乘坐飞机绕道香港、菲律宾、夏威夷等地，于26日上午抵达旧金山。当胡适一踏进旧金山这座城市，就立刻为了祖国的生死存亡忙碌了起来。当天下午，胡适就在旧金山市的大中华戏院进行了一场名为“Can China Win？”（中国能战胜吗？）的演讲。9月30日，胡适在出席加州大学为他举办的招待会上又发表了一篇言辞激昂的救国演说。
一天之后，他又奔赴哥伦比亚电台进行了一场名为“What China Expects of America in the Present Crisis”（中国在目前的危机中对美国的期望）的英文演说，呼吁美国政府尽快展开对华援助。虽然这场演说取得了很大的影响，但是也经历了不小的波折——胡适前一天晚上从加州大学返回自己的寓所之时已经是深夜了，但是胡适并没有马上去休息，而是匆匆地吃了一点夜宵就开始写广播演说词，直到天亮之时才写好。可是，胡适顾不上休息写了一夜的演说词最后却被哥伦比亚电台告知没法播出，理由是其中的一些词句太过激烈，要求胡适修改之后再进行演讲。胡适听了哥伦比亚电台的话后，非常的生气，直接告诉前来传递消息的人说：“宁可取消广播。也不修改。”就这样，在胡适的强烈坚持下，哥伦比亚电台最终做出了妥协，他们按照之前的播出计划于当晚7点45分播出了胡适的这篇言辞激烈的英文演说。在胡适从哥伦比亚电台回到寓所的时候，已经是深夜10点多钟了，可是他却一点儿都感觉不到累，相反他的心情还十分的激动——他一回到寓所，就收到了中国驻美大使王正廷和美国朋友布朗（M。I。Brown）夫妇的贺电，祝贺他演说的成功。
10月12日，胡适与时任驻美大使王正廷一起去白宫谒见美国总统罗斯福，向其报告了中国抗战的具体情况，并代国民党政府表达了希望得到美国政府支持的愿望。罗斯福总统对中国抗战的情况也非常的关心，问中国军队能不能支持到当年冬天结束。对此，胡适以无比坚定的口吻告诉罗斯福总统，中国军民一定能够坚持到明年。胡适在回答这一问题时的坚定态度让罗斯福总统看到了中国人坚决抵抗日本侵略者的决心，他在胡适和王正廷临走之时，以非常诚恳的态度特意嘱咐胡适不要悲观，要相信中国一定取得这场战争的胜利，美国一定会支援中国的。
……
在此后的10个月时间内，胡适一直在美国和加拿大等国家作巡回演讲，不断地向全世界反法西斯人民控诉日本侵略者在中国犯下的累累罪行，宣扬中国军民英勇抗击日本侵略者的决心和必胜信念，努力争取美国政府和世界公论的支持和同情。可以说，胡适的这些演讲为中国军民取得美国政府和世界其他反法西斯国家的支持创造了很大有利条件，赢得了全世界反法西斯者的同情，而与此同时他也成为了日本法西斯主义者们最为痛恨的人之一。胡适的朋友杨鸿烈致信胡适说：“在日本人眼中，先生是他们的‘侵略主义’的大对头……先生在美的一言一行，日本的报纸都详为揭载。日本人或以为先生故意诬蔑他们的皇军在我国施行武力的假‘王道政治’，或以为先生善于为有组织的宣传，而同时政府又肯拨给巨万的宣传费，不似日本代表宣传技术既已拙劣，政府又过于小气，故使美国排日的空气甚为浓厚，云云。”
1938年7月，胡适又前往英国、法国、瑞士等欧洲国家进行巡回演讲，极力为中国抗战争取更多的支持与同情。不过，胡适在进行“世界巡演”的同时，也并没有忘记尚在中国的朋友们，他一直写信激励朋友们要勇敢地去面对日本侵略者，千万不要做日本人的走狗。8月4日，他在伦敦的一家旅馆内准备完演说词之后，突然想起了还生活在北平沦陷区的周作人，由于最近从朋友的来信中听闻周作人有投日倾向，甚是放心不下，便提笔写了一首诗给周作人寄了过去。其诗云：
藏晖先生昨夜作一个梦，梦见苦雨庵中吃茶的老僧忽然放下茶钟出门去，飘然一杖天南行。
天南万里岂不太辛苦？
只为智者识得重与轻。
梦醒我自披衣开窗坐，
谁知我此时一点相思情。
胡适的这首诗写得可谓是用心良苦，他劝说周作人要懂得“重与轻”，千万不要被日本人所利用。远在北平沦陷区的周作人接到胡适的信后，也似有所悔意，略仿藏晖体作答诗一首寄给胡适。其诗云：
老僧假装好吃苦茶，实在的情形还是苦雨，近来屋漏地上又浸水，结果只好改号苦住。晚间拼好蒲团想睡觉，忽然接到一封远方的话，海天万里八行诗，多谢藏晖居士的问讯。
我谢谢你很厚的情意，可惜我行脚却不能做到；
并不是出了家特地忙，因为庵里住的好些老小。
我还只能关门敲木鱼念经，出门托钵募化些米面，
老僧始终是个老僧，希望将来见得居士的面。
不过，周作人还是没有抵御得住日本人的利诱——“事变未久，即借口于米盐蔬笋诸事而向人宣称‘准备出山’了，”最终附逆当了汉奸！
就在胡适在欧洲进行演讲之时，蒋介石和国民党政府向他连续发了好几封电报，敦请他接替王正廷出任驻美大使。
接到蒋介石和国民党政府发来的电报之后，胡适一开始还拿不定主意，因为他曾经打定主意此生决不踏进政界。这时，他的妻子江冬秀也劝他不要接受驻美大使一职，这一年恰好又是他与江冬秀结婚20年之时。回顾自己与妻子结婚的20年里，他虽然一直在和政界“纠缠不清”，但是却从来没有正式担任一官半职，而在恰逢结婚20年的时候出去做官，着实觉得很对不起妻子。
但是，此时国难当头，作为华夏优秀儿女的他此时能选择退缩吗？在经过慎重考虑之后，胡适最终还是决定出山，他给蒋介石发去了一封电报——“国家际此危难，有所驱策，义何敢辞。唯自审廿余年闲懒已惯，又素无外交经验，深恐不能担负如此重任，贻误国家，故迟疑至今，始敢决心受命。”1938年9月17日，国民党政府发表声明，任命胡适为中华民国驻美利坚特命全权大使。
10月5日，胡适奔赴华盛顿正式出任驻美大使一职。这是胡适平生第一次做官，也是在国家民族最困难的时期当最困难的官。为此，他写下了这样一首白话小诗，其诗云：
偶有几茎白发，
心情微近中年。
做了过河卒子，
只能拼命向前。
胡适出任驻美大使之时正值广州失陷、武汉沦落的危急时刻，他一上任就马上给国民党政府行政院院长孔祥熙发去了一封电报，表示“外交至重要，当以全副精神应付”。随后，他又给妻子江冬秀写了一封信，在信中说：“我是为国家的事来的，吃点苦不要紧。我屡次对你说过：‘留得青山在，不怕没柴烧。’国家是青山，青山倒了，我们的子子孙孙都得做奴隶。”
胡适出任驻美大使后，既没有外交经验也没有外交才干，只是一介书生的他唯一能拿得出来的外交武器只有“诚实与公开”。然而，令人没有想到的是，整个美国都被他的诚恳态度与报国精神给感动了——他上任还不到两个月，就促成美国政府给予中国一笔2500万美元的借款，即“桐油借款”。即便现在看来，这也算不得一个小数目了，在当时那可算得上是一笔国际间的巨额借款了，这对当时正处抗战困难时期的中国军民来说，无疑具有很大的帮助。
此后没多久，胡适又促使美国政府和国民党政府签订了“滇锡借款”的合同。当时，美国总统罗斯福可谓是全世界最忙碌的几个国家领导人之一，许多盟国的大使要想见上罗斯福总统一面可谓比登天还难，经常是申请了几个月还没有任何的音信。但是，胡适却得到了罗斯福总统的尊重，他与罗斯福总统之间交流沟通的次数远远比其他盟国的大使多得多，而且罗斯福总统还经常亲自给他打电话，在珍珠港事件爆发之后，他是唯一一个接到美国总统罗斯福亲自打来电话告知事件发生的外国大使。
胡适作为驻美大使，他做的最多的工作就是到美国各地去演说，因为他熟悉美国历史，了解美国民众的心理，因此他总是能够赢得美国民众的普遍同情与支持。1938年12月5日，胡适在纽约进行一次题目为《北美独立战争与中国抗日战争》的演讲之时，深谙美国历史与美国人心理的他直接将美国的独立战争与抗日战争进行了一番比较，他讲道：“美国的成功，一方面是由于华盛顿领导军民艰苦奋斗，不怕牺牲，誓达独立目标的决心和行动；一方面是得到了法国对美国的精神和物质援助。中国的抗战与美国独立战争在历史的背景上虽有若干不同，但两者艰苦奋斗的精神与誓求独立自由的目标却是相同的。因此，中国期待美国友人的援助，而美国也有积极支持中国抗战的义务……华盛顿当年在佛尔居山谷苦战，需要用七辆车满载钞票才可换得一车麦粉；而中国今日情形还未有如此恶劣，如有美国的援助，中国抗战必定胜利成功。”后来，美国听众们将胡适的这次演讲称为“佛尔居山谷”演说。
不过，胡适毕竟只是一个不擅长外交的知识分子，在尔虞我诈的国际外交中，他的“诚实与公开”并不能解决太多问题，因此他出任驻美大使之后一直在国内遭受各种非议。据他的学生和好友傅斯年说，当时胡适的朋友中就有人这样议论胡适：
（1）馆中staff（职员班子）始终未曾组织好，凡事自办，故efficiency（效率）难说……又言馆中纪律亦缺乏，先生看到人家打牌，自己也加入。此事似值得考虑也；
（2）对介公（按，即蒋介石）未能“奉令承教”，去年说是介公有一电，先生回电径告以不可行。当然介公的想法不见得做到，然此等对付法，非其习也；
（3）近日高贼宗武夫妇常住大使馆，此则此间友人大有议论。
当时，还有一些人议论胡适这位驻美大使太喜欢出风头。当然，这一非议也并非没有缘由。胡适在出任驻美大使之后，美国和加拿大的一些大学纷纷慕名请他演讲，并赠予他学位，而胡适也乐此不疲，在担任驻美大使时期先后获得了27个荣誉博士学位，占他一生所受荣誉学位的70%以上。正如傅斯年所说：“此自非坏事，但此等事亦可稍省精力，然后在大事上精力充足也。”
终于，在这样的言论纷争中，胡适的驻美大使也做到了头——1942年8月15日，胡适收到了国民党政府免去他驻美大使职务的电令，本来就不想着做官的胡适，在接到免职的电令之后立即就交卸了差事，马上从华盛顿移居纽约，重新开始他的学术生涯……