在朱元璋建立帝业的岁月里，马皇后一直与他患难与共，因此朱元璋把她封为皇后，对她一直非常尊重和感激，对她的建议也常常听取采纳。朱元璋性情暴烈残忍，为了能使朱家子孙日后能统治天下，他不断寻找借口屠戮功臣宿将。对此，马皇后总是婉言规劝，使朱元璋多少有所节制。
洪武十三年，知制诰宋濂因长孙宋慎陷入胡惟庸党而获罪，朱元璋为此要将他处予极刑。宋濂作为明朝开国“文学之首臣”，又是太子的师傅，这时他已告老还乡，与胡党毫无牵涉。朱元璋搞胡党扩大化，眼看宋濂要被牵涉，马皇后马上对朱元璋说：“老百姓请一位先生，尚且知道对尊师的礼节，况且他已告老还乡，此事一定是不知道的，可不能冤枉了他。”可朱元璋决心已定，根本听不进去马皇后的劝告。一次马皇后陪丈夫吃饭，她不喝酒，也不吃肉，朱元璋问为什么不吃不饮，她说：“听说宋先生获咎，我不近荤酒，为他祈福，希望他免祸。”听了这番话，朱元璋第二天便赦免了宋濂的死罪。
马皇后之所以与众不同，是因为她不怕朱元璋发脾气，并能理直气壮地指出他的不足之处。宫内宫外的人都知道朱元璋不喜欢女人涉及朝政，他认为“后妃虽母仪天下，然不可使干政事”，因为过分地宠之，必会不分上下，但马皇后除外。有一次，马皇后问朱元璋道：“如今天下老百姓安居乐业了吗？”朱元璋不高兴地回答：“这不是你应该问的。”马皇后振振有词地回敬道：“陛下是天下之父，妾身为天下之母，子民的安康，难道我不能过问吗？”使皇帝无言以对。
有一年朱元璋用“福”字做暗记，准备杀人。马皇后就令全城大小人家必须在天亮前在自家门上贴上一个“福”字。其中有户人家不识字，竟把“福”字贴倒了。第二天，皇帝派人上街查看，得知每家都贴了“福”了，其中还有一家是倒贴的。皇帝大怒，下令把那家满门抄斩。马皇后忙解释道：“百姓们知道您今日来访，意为福到，故把福倒贴不是吗？”皇帝一听有道理，便下令放人，一场大祸终于消除了。
而马皇后得到的几乎全是称赞，这实在是不简单。马皇后在历史上的口碑之所以这么好，很大原因是她从朱元璋的屠刀下救了不少人。
朱元璋脾气暴躁，经常和大臣们说着说着就发火了。一发火他就想杀人，不杀人就全身不舒服，直接造成闷火攻心，朱元璋到了的晚年以后这个现象就更严重。除了杀人，朱元璋就是找马皇后发牢骚，这些大臣真的气死人了。这一点，朱元璋虽然是皇帝倒也和平常老百姓差不多。
每到这个时候，马皇后总是好言安慰朱元璋，帮他消气。当然，顺便也替那些可怜的大臣们求求情。因为马皇后而活下来的大臣那可是为数不少。这是因为朱元璋想杀的人实在太多，所以这种事也就老发生。
参军郭景祥镇守和州，这个人本来不出名，没有多少人知道他。但是后来他却狠狠的露了回脸，在大明帝国弄得是天翻地覆，知名度“嗖”的就上去了。
事情是这样的，也不知道是谁开始传的，反正当时的人都纷纷说这郭景祥的儿子拿着槊要杀他。槊是十八般兵器中的重型兵器之一，多用于马上作战，李世民用的就是这玩意。就算在现代，儿子杀父亲都是件大事，都会传得沸沸扬扬，何况在当时“父叫子亡，子不得不亡”的“父为子纲”的时代。
对这事朱元璋的反应很简单：杀！哪里还要什么调查那么罗嗦，就这么办了。马皇后却道：“这郭景祥只有这么一个儿子，对他一直是疼爱有加，他儿子怎么会想杀他呢，皇上还是调查一下吧。”
朱元璋派人一查，郭景祥自己还莫名其妙：“什么？我儿子要杀我？”这玩笑就开得大了，也不知道是谁的炒作，弄得全国都知道了，所有大明王朝的父亲们都在拿郭景祥的儿子当反面教材呢，谁知这居然是无中生有，看来明朝的通讯事业还是很发达的。不过要不是马皇后，这郭景祥就得断子绝孙了。
明初有个商人沈万三，是“赀钜万万，田产遍吴下”的江南第一大财主（董谷《碧里文存》），据说朱元璋建设南京城，洪武门至水西门一段城墙由他出资修筑。又据说沈万三要求出钱犒赏军队，元璋问他，我有百万军士，你能普遍犒劳吗？他不知收敛，满有把握地说可以每人发给一两银子。这样的人，富可敌国，敢同天子抗衡，激恼了君主，要以乱民的罪名杀掉他。对此，马皇后劝解道：沈万三富是富得出奇，但他没有犯法，也没有谋图造反，杀他没有道理，也不符合法令，还是不杀的好。元璋听了她的话，免沈万三一死，把他流放到云南。
对于太医院的医生，马后也照顾他们的利益。马后最后一场病是严重的，元璋命太医诊治，但马后不服药，元璋强要她吃药，她说：如果我吃药无效，你就会杀死那些医师，那不等于我害了他们吗！我太不忍心了。元璋希望她医好，就说不要紧，你吃药，就是治不好，我因为你，也不会惩治医生。但是马后还是不用药，以致死亡。马后替医生着想竟至不顾自身的治疗。她死于洪武十五年（1382），享年52岁。