郑成功率领的北伐战争失败后，即刻退居厦门（也就是思明州），这是当时郑成功势力最强，也是最坚实的一个根据地了。然而，此时清廷的战略也发生了变化，清廷不再以和谈来争取郑成功了，而是采取强硬态度。逮捕了私自与郑成功联系的马进宝，以内大臣素达为安海将军，与浙闽总督李率泰，准备共同领兵攻打厦门。
顺治十六年（1659）年底，郑成功得到清兵即将围剿厦门的消息。面对十分危急的形势，郑成功立即召开会议，分析敌我双方形势，布置反围剿的准备工作。将士们一致认为，经过这么多次的战争，清廷的军队也遭到了严重的削弱，在短时间内还难以将军队聚集起来再次发动进攻。所以，当务之急，就是要抓紧时间备战迎敌；另外，清军以北方陆军士兵围剿我海岛水师，是以短制长，犯了兵家大忌。随后，郑成功还谈了自己的设想：驱逐荷兰殖民者，收复台湾，一则解救台湾同胞于水深火热之中，二则可将台湾辟为抗清的根据地，厦门的大后方。
顺治十七年（1660），郑成功退回厦门后，一边招募失散的将士官兵，修整战船，打造武器，一边等待北京清政府的动静。他祭祀阵亡将士、安抚阵亡将领家属，厚给抚恤，议定南京战役的功罪，使人心渐渐稳定，兵力又有所恢复。三月，郑成功得报，说清将素达已到达泉州，正在修理水师，准备要来攻厦门。四月，探报称清兵出征马匹已备齐，船只器械、舵梢也备好，定下期限，即将来进犯厦门。
郑成功派人将各提督统镇官兵家属搬往金门，并布下重兵结为船队，前往崇武停泊，以抵御泉州港和所有从上流来的清兵船只。为鼓舞士气，郑成功向全体官兵发出一道谕令。他在谕令中指出郑军的优势，清军的短处，以消除官兵中存在的畏清心理。郑成功回顾了与清军在瓜洲、镇江之战，说明清军并非不可战胜。而且此次清军舍弃了马之长技，而与郑军争衡舟楫之间，不仅船只少，而且所用人员也大多是叛降者。因此，郑军能取胜是很明显的。为了激发将士斗志，他约定又特设一赏格，不论大小将领官兵，一律照赏格立功受奖。
顺治十七年（1660）四月二十六日，清军泉州港水师船只200余艘，进到祥芝澳，步兵登陆，船只傍山边而行，停泊在围头，步兵就地扎营。郑成功则一切准备完毕，只等敌人来攻。五月，李率泰和素达，带领降将施琅、黄梧等人合力进犯。素达兵进海门，李率泰兵进金门附近浯屿。五月十日，双方在海上大战，各有伤亡。中午时分，郑成功站在中军舰上，一手拿着指挥旗，一手拿着宝剑，问左右将领：“海面是否已经平静？”诸将回答：“平静了。”郑成功胸有成竹地说：“海流平静就潮转，潮转风就随之而转。”于是下令发出信号，命令各船发起进攻。郑成功下到八桨快艄上，来往巡视，鼓舞士气。果然，顷刻之间，海面上刮起了强大的东风，波涛翻滚，船只上下猛烈颠簸。郑成功手持战旗，指挥各船与清军交战。清军在郑军的猛烈攻击下阵脚大乱，死伤无数。李率泰领兵从浯屿赶来增援，被早有准备的郑军两面夹击，焚烧清军船只。敌船处于逆潮之中，船只互相碰撞，损坏无数。船上清军，站立不稳。在郑成功的领导下，郑军在退居厦门后取得了第一次胜利。
然而，此时的清军攻势很强大，形势对郑成功来说还是很不利的。清军分水陆两路向厦门扑来，两军在海上展开了激烈的战斗。当天早晨清军400条战船趁着涨潮，攻击海澄县东北角的圭屿。郑成功的大将陈辉和周瑞率领战士拼死反击，终因寡不敌众，周瑞壮烈战死，陈辉退入船舱，点燃炸药，与到船上的多名清兵同归于尽。陈辉的壮举，吓得清兵以后再也不敢贸然登船。
后来，驻守高崎的郑军右虎卫陈鹏暗中通敌，他派人与同安的清军总兵施琅密谋，准备在施琅兵至时，放空炮，让他顺利登岸。施琅以为自己策反已经成功，并且按照陈鹏当时的许诺还能够争取更多的将士，所以，当施琅的军队登陆的时候，陈鹏的弟弟陈蟒不顾一切地领兵冲杀出来。清军以为是陈鹏出来迎接，毫无防备，等明白过来时，已被杀得溃不成军。这一仗，清兵被郑军斩杀或被潮水淹死，不计其数，清军大败。而通敌的陈鹏，被郑成功抓住，将其斩首，以正军法。从此以后，素达、李率泰的军队再也不敢来进犯了。经过这次战役之后，清军的精锐部队遭到了毁灭性的打击，使得清廷再也没有精力在短时间内组织征剿了。
六月，郑成功派使者去见素达、李率泰，并送去妇人穿戴的衣帽，要求他们进行决战，否则，便接受巾帼，表示低头认输。素达、李率泰忍受郑成功的侮辱，始终不敢再战。素达在朝廷的压力下，不久便在福州吞金自杀了。郑军虽打败了清军的进攻，暂时保存了基本力量，但整个抗清形势，对郑军来说依然不容乐观。
素达、李率泰被郑成功打败以后，清政府看到郑成功仍得到东南沿海人民的拥护，东南沿海一时难以平定，感到非常棘手。于是，清廷暂停了进攻，但却同时加紧了对郑军的封锁。郑军的处境日益不妙起来。随后，清廷对江南各府州县迎接郑成功的人进行了严厉的追查，株连被杀的极广。经此一挫折，江南士民盼望复明，怀念故国之心，遭到巨大打击，从此死灰再也难于复燃了。整个形势对郑军极为不利。在军事上郑军成为一支孤军；在政治上江南百姓面对清廷的残酷镇压，也不敢再对郑军友好了。
面对这样严峻的局势，郑成功重新调整了军队的组织、将领，分派各镇到温州、台州、舟山各港地方屯扎、征饷，休养训练。同时，郑成功发布告示，广行招募旧时散佚的官兵，修整船只，备造军器，兵力渐渐有所恢复。东进台湾，转移根据地是他思虑已久的事情。他考虑派遣前提督黄廷、户官郑秦督率援剿前镇、仁武镇前往台湾，打平障碍，安顿将领官兵家眷以为长久之计。
同时，清政府又采取了经济封锁政策。清政府采纳了原是郑成功部属、熟知福建情况的降将黄梧提出的“平海五策”，就是想把闽、浙沿海一带的老百姓与郑成功隔离开来，切断郑成功与老百姓的一切联系。黄梧熟知郑军及东南沿海的情况，他给清政府呈上的所谓“平海五策”具体内容是：
1.金门、厦门以小小的弹丸之地，之所以能够抗守至今而不溃败，是因为沿海百姓为了获利铤而走险，供应给郑军粮饷油铁桅船等物资。如果将山东、江苏、浙江、福建、广东沿海居民全部迁往内地，并设立边界，派兵把守，不许百姓到沿海生活，防止百姓与郑军接触，那么就切断了郑军的物资来源，郑成功就不攻自灭了。
2.郑成功的父亲郑芝龙居住在北京，郑成功常通过南北往来的商贩探听清政府的消息。应立刻追查通送情报的人，并严加惩治。货物政府没收。这一条是要断绝商人同郑军的联系，主要是切断郑成功的情报来源。
3.郑成功家的坟墓，现分布在各处。叛臣贼子，应该诛杀其九族，他的祖坟也不能放过，应该将其全部毁掉，使其命脉断绝。
4.将沿海的船只全部烧毁，不许寸板下海。所有入海的河流处都禁止木材运送。如果有违反的，杀无赦。郑军虽然人多船众，但船只日久无法修复，自然腐烂。而粮草也无法接济，这主要是断绝郑军的海上交通工具的来源。
5.东南沿海投诚清军的官员，散居在各府州县，倘若从中捣鬼，又会给地方造成祸乱。可将投诚的官员迁往各省，进行分垦荒田，不但可以解散他们内在的不良联系，还可以开拓疆土之内的地方，富足国库的收入。
为了尽快消灭郑成功的势力，清政府采纳了黄梧的“平海五策”，并且派遣兵部尚书苏纳海到福建监督执行，强令沿海地区百姓放弃自己的家园和田地房产，内迁30里。并严令沿海地区军民人等，寸板不得下海，违者处斩。清朝在福建、广州的各级政府官吏和衙役，有许多原本就是郑成功派出的密探，有的早已被郑成功买通，替郑军收集情报。黄梧掌握这些情况，把这些人全部处死。
清廷实行的“平海五策”断绝了郑军与沿海百姓的联系，也断绝了商人与海外的联系。郑军庞大的商业网，过去从内地购买生丝和丝绸等土特产，船运到日本、巴达维亚等地，换回白银、胡椒等中国缺乏的物资，获利达几十倍甚至上百倍，而“平海五策”断了郑家财路，仅靠孤悬海上的厦门、铜山、南澳几个海岛，很难供养庞大的军队。
此时，清政府又将靖南王耿继茂调往福建，与郑成功对峙。此时其他抗清力量已基本瓦解，只剩下郑成功孤军奋战，形势异常险恶。要想保住郑军，把抗清斗争坚持下去，必须打开新的局面，仅限于东南海上这点地方，是无法恢复大业的，甚至想避免再次遭到清军的打击也是困难的。此时的郑成功真的是孤掌难鸣，要想不被清军消灭，就只有另辟抗清根据地了。