延续了两千多年的中国封建社会，到了1839年已风烛残年，每年5万箱（每箱约60公斤）鸦片非法输入和每年1000多万元白银的大量流出，使得官僚统治病入膏肓。同年6月钦差大臣林则徐虎门销烟，公开销毁英、美商人的22083箱鸦片，但他并没能挽回中国沦为半殖民地半封建社会的颓势。这天，英美俄三国的鸦片贩子在中国不期而遇，彼此炫耀。“最好的年头，我每箱鸦片可赚到1000块钱”。英国鸦片贩子自豪的是英国政府支持，他贩运的印度鸦片，熬制适合中国吸食者的口味，在广州口外伶仃洋船上私卖。“过去三年中，我没有运过一块鹰洋到中国来，可我每年可以从中国运走100万银元以上的商品。”美国人在鸦片武装走私方面比英国还利害，他以强火力武装“飞剪式”快船贩运土耳其鸦片在东南沿海到处走私。“鸦片就跟金子一样，在任何时候都可以卖掉”。俄国投机商更狡猾，做在暗处，像俄国政府表面上表示坚决支持中国政府禁烟，但在哈克图科中国边境贸易中，输入毛皮，也输入鸦片。十余年中，中国流出白银总数达一亿数千万元，中国受害的人数不下200万人。公元1840年3月17日，地处江南的丹阳北乡，四面环山的马家村马松岩家异常热闹，以行医为业的马松岩自家动手，当接生婆。沈夫人已生过三胎，这第四胎又是足月顺产后，关切地询问：“是丫头还是儿子？”
“儿子，又是个儿子。”马松岩剪断脐带，将小毛头打好“蜡烛包”。“叫啥名字呢？”沈夫人脸浮笑容，声音疲惫。马松岩的后代是建字辈，第一个儿子出生不久就夭折，第二胎是儿子，谱名建勋，字少良，第三胎是个女儿，现在又养了儿子，名字他早已想好：“按族普就取名建常，字相伯。”马松岩祖籍江西南昌，是宋元之际《文献通考》作者马端临第十九代孙。
明万历年间利马窦来中国时，在南昌传教，马松岩祖上即为天主教徒。当时的教徒都是明朝宗室或士大夫。清初，马家由南昌迁居江苏丹阳北乡，几代繁衍，发展成马家村落。马松岩是虔诚的天主教徒，14岁时，体弱多病，因研究医学，到了27岁身体重新健康起来，他就在丹徒（今镇江市）行医，开设药铺。不久娶丹徒县沈氏为妻。沈氏的父母信奉天主教，她自己识字，能看圣书，没有裹脚，是大脚，常周济亲戚朋友，当知道有人无力偿还，她就将债券烧掉，以免他们今后成为负担。马松岩布衣授徒，来回于丹阳和丹徒之间行医，对于贫苦人家，一律送诊，分文不取，为人乐善好施，乡里称他为绅士。马相伯出生不久，按基督教的习惯，接受了洗礼，教名若瑟，亦名若石。
母亲沈氏在丹阳马家村哺育马相伯，有很多不便，就举家移往镇江定居。马相伯出生的这年不久，就爆发了鸦片战争。1942年6月，英军进犯吴淞口，进入毫无守备的长江，一度侵占上海、宝山，又溯江而上进攻镇江。城里市民纷纷逃难，马松岩夫妻拖着儿女逃往丹阳，在四面环山的马家村避难。当时天花流行，三岁的马相伯也染上了天花，到了马家村，马相伯就发高热，出现抽搐、昏迷。马松岩开始以为是避难途中受了惊吓，吃了力，发热第三天开始出疹：初出现于相伯额部、面部、腕部，以后迅速延至颈部、躯干、四肢，两天内遍及全身。“天花！”马松岩暗暗叫苦，当时对天花无特殊疗法，病死率高达百分之四十，他一边对相伯加以严密隔离，防止传染，一边对其他孩子进行预防。长马相伯五岁的姐姐，小时患过天花，有终身免疫力，不会再得第二次，就细心照顾瘙痒烦燥不安的弟弟，替他剪短指甲，以免抓伤皮肤。马相伯皮肤成批出现斑疹、丘疹、疱疹，最后结痂，遗留的疤痕就是麻子，半个月后逐渐痊愈，幸亏是他脸上遗留的疤痕不多。1842年，中国为禁止鸦片同英国打了败仗，签订了第一批不平等条约《南京条约》、《虎门条约》等，割让香港，赔款2100万元白银，开放广州、厦门、宁波、上海等五口通商……英军撤退后，马松岩一家迁回镇江。马相伯生长在宗教气氛浓厚的家庭里，一面受到父亲慈爱的熏陶，一在面受到母亲严格的约束，养成他日后对人慈祥、温雅的风度。马松岩经常为贫苦人家免费医诊，遇到有人害疥疮痈疽的，亲手替他们洗涤、敷药、包扎。马相伯看了便呕心，但父亲却处之泰然，一点也不怕龌龊，一副慈善心肠。后来马松岩又开设米店、布店。沈氏是一位典型的贤妻良母，自奉俭朴，对子女管教严格，贤明识大义，邻居有困难，她都要慷慨救济。在怀第五胎时，还常看圣书，好习经言，碰到不认识和难解的地方，就向丈夫追问。1845年2月9日，沈夫人又生一子，谱名建忠，字眉叔。马相伯5岁入学，8岁在家塾里正式读书，读天主教经典，老子儒家书籍。他对儒经典的烦琐考据，不感兴趣，而对天象运行新奇事物，总喜欢寻根究底，问长问短。一次教师给他讲一篇八股文时说：“这篇清顺治的八股文，曾为嘉庆皇帝赏识，你要以此为楷模。”马相伯忽然好奇地问：“皇帝也懂得八股文么？”教师气得胡须直抖：“混账，胡说！”对他就是一戒尺。马相伯弄得莫明其妙：“我问得不对？还是不该问？”马相伯受天主教影响，认为天子与平民“同为造物主所造，同是有生有死，在上帝之前，同是平等”，“黄金与泥土并无贵贱之分，而泥土比黄金更有用。”后来他的人生观与宇宙观皆顺着这种倾向发展出来的。当时严父慈母是中国社会治家的格言，但马相伯的家庭教育却是“严母慈父”，母亲对相伯管教很严厉，对他的一举动，一言一行，都不肯忽视。到了沈氏的娘家，沈氏每天照常规定相伯背功课。但马相伯到了外婆家，他就不怕母亲，因为有外婆做靠山，外婆对他是宠爱逾常，处处护着他。不但外婆对他好，连父亲也是很温和的，就是母亲对他很严厉，他心里有点怕母亲。然而正是因为母亲严格督教，却使马相伯养成一种严肃的克己观念，后来处世接物中不肯薄待人或对人无礼，都受母亲的影响。
他8岁那年，镇江发大水，淹到他家四周，全家搬到楼上。有次他乘母亲不留神，滑下楼，爬在窗口上，伸出两只小脚，浸到水里，洗涤游戏。水花飞溅，漪漩阵阵，他玩得高兴拍手，一不留心，跌进水里。沈氏在楼上听到哇哇叫声，靠窗朝下一看，水上起了一团大浪花，相伯在水里挣扎，喊救命，沈氏赶紧拿了竹竿把他救起。还好水不深，马相伯像只落汤鸡，望着母亲瑟瑟发抖。
“你这小把戏，真是！”沈氏宽容地笑笑，替呆立的儿子换了衣服。
马相伯就是在这样的环境中成长的。