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第20章 抗微生物和寄生虫药物(3)

应该确定患者是否有头孢吡肟、其他头孢菌素类药物、青霉素或其他β-内酰胺类抗菌素过敏史。对于任何有过敏,特别是药物过敏史的患者应谨慎。如发生马斯平过敏反应,应立即停药,严重者需用肾上腺素和其他支持治疗。已有许多广谱抗菌药诱发伪膜性肠炎的报道,在用本药治疗期间患者出现腹泻时,应考虑伪膜性肠炎发生的可能性。对轻度肠炎病例,仅停用药物即可;中、重度病例需进行特殊治疗。如在治疗期间发生二重感染,应采取适当措施。对妊娠和哺乳的影响动物生殖试验未显示头孢吡肟对生殖力或胚胎有任何作用,但在孕妇中未开展过任何试验,所以仅在非常必要时,孕妇才可使用此药。马斯平以极低浓度自人乳分泌,哺乳期妇女应慎用此药。对儿童的影响头孢吡肟对13岁以下儿童的疗效尚不明确。

(二)抗寄生虫药物

硫酸奎宁

【药物名称】硫酸奎宁Quinine Sulfate【分子式成分】化学名称:(8S,9R)-6"-甲氧基-金鸡纳-9-醇基硫酸盐二水合物。分子式:(C20H24N2O2)2·H2SO4·2H2O。分子量:78296。

【制剂规格】本品为糖衣片,除去糖衣后显白色,03g。

【药理毒理】奎宁是喹啉类衍生物,能与疟原虫的DNA结合,形成复合物抑制DNA的复制和RNA的转录,从而抑制原虫的蛋白合成,作用较氯喹为弱。另外,奎宁能降低疟原虫氧耗量,抵制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢。

奎宁也引起疟色素聚集,但发展缓慢,很少形成大团块,并常伴随着细胞死亡。电子显微镜观察,可见原虫的核和外膜肿胀,并有小空泡,血细胞颗粒在小空泡内聚合,此与氯喹的色素凝集有所不同。在血液中,一定浓度的奎宁可导致被寄生红细胞早熟破裂,从而阻止裂殖体成熟。

本品对红外期无效,长疗程可根治恶性疟,但对恶性疟的配子体亦无直接作用,故不能中断传播。

【药动学】口服后吸收迅速而完全。蛋白结合率约70%。吸收后分布于全身组织,以肝脏浓度最高,肺、肾、脾次之,骨骼肌和神经组织中最少。一次服药后1~3小时血液浓度达到峰值,T1/2为85小时。奎宁于肝中被氧化分解,迅速失效,其代谢物及少量原形药(约10%)均经肾排出,服药后15分钟即出现于尿中,24小时后几乎全部排出,故奎宁无蓄积性。

【适应证】耐氯喹和耐多种药物虫株所致的恶性疟。也可用于治疗间日疟。

【不良反应】1奎宁每日用量超过1g或连用较久,常致金鸡纳反应,此与水杨酸反应大致相似,有耳鸣、头痛、恶心、呕吐,视力听力减退等症状,严重者产生暂时性耳聋,停药后常可恢复;224小时内剂量大于4g时,可直接损害神经组织并收缩视网膜血管,出现视野缩小、复视、弱视等;3大剂量中毒时,除上述反应加重外,还可抑制心肌、延长不应期、减慢传导,减弱心肌收缩力,扩张外周血管,有时可致血压骤降、呼吸变慢变浅、发热、烦噪、谵妄等,多死于呼吸麻痹;4奎宁致死量约8g;5少数病人对奎宁高度敏感,小量即可引起严重金鸡纳反应;6少数恶性疟患者使用小量奎宁可发生急性溶血(黑尿热)致死;7奎宁还可引起皮疹、瘙痒、哮喘等。

【相互作用】1制酸药及含铝制剂能延缓或减少奎宁的吸收;2抗凝药与奎宁合用后,抗凝作用可增强;3肌肉松弛药如琥珀胆碱、筒箭毒碱等与奎宁合同,可能会引起呼吸抑制;4奎尼丁与奎宁合用,金鸡纳反应可增加;5尿液碱化剂如碳酸氢钠等,可增加肾小管对奎宁的重吸收,导致奎宁血药浓度与毒性的增加;6与维生素K合用可增加奎宁的吸收;7与布克利嗪、赛克利嗪、美克利嗪、吩噻嗪类、噻吨类、曲美苄胺(trimethofenzamide)

、氨基苷类抗生素合用可导致耳鸣、眩晕;8与硝苯地平(硝苯啶)合用,游离的奎宁浓度增加。

【用法用量】成人用量:用于治疗耐氯喹虫株引起的恶性疟时,每日18g,分次服用,疗程14日。

小儿常用量:用于治疗耐氯喹虫株所致的恶性疟时,小于1岁者每日01~02g,分2~3次服,1~3岁02~03g,4~6岁,03~05g,7~11岁为05~1g,疗程10日。

【注意事项】孕妇禁用。

1对于哮喘、心房纤颤及其他严重心脏疾患、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者和妇女月经期均应慎用。

2对诊断的干扰:奎宁可干扰17-羟类固醇的测定。

【及哺乳期妇女用药】孕妇禁用,奎宁有催产作用,本品可通过胎盘引起胎儿听力损害及中枢神经系统、四肢的先天损伤。哺乳期妇女慎用。

磷酸哌喹

【药物名称】磷酸哌喹Piperaquine Phosphate[基]【药物别名】磷酸喹哌、抗矽14【分子式成分】化学名:1,3-双[4-(7-氯-喹啉-4基)哌嗪-1-基]丙烷四磷酸盐四水合物。分子式:C29H32Cl2N6·4H3PO4·4H2O。分子量:99956。

【制剂规格】片剂:02g、025g、05g。本品为糖衣片,除去糖衣后显白色或淡黄色。

【药理毒理】本品抗疟作用与氯喹相类似。

哌喹影响伯氏疟原虫红内期裂殖体的超微结构,主要能使滋养体食物泡膜和线粒体肿胀。疟色素形态变异,多呈长梭形。线粒体及食泡腔内出现螺纹膜。这些变化呈进行性加重。

其作用方式可能通过影响膜上有关酶系而改变膜的功能。线粒体肿胀等变体导致其生理功能的破坏。线粒体数量增多及其腔出现较多层膜小体,则可能是结构遭到损伤后的一种代偿反应。

【药动学】口服吸收良好,Tmaxh,主要分布于肝,T1/2约为94日。

经胃肠道吸收,24小时内的吸收率为80%~90%,吸收后分布于肝、肾、肺、脾等组织内,给药后8小时内,在肝内的药量可达给药总剂量的1/4左右。该药在体内缓慢消失,T1/2为94天。药物随胆汁排出,存在肝肠循环的代谢途径,这可能是药物在体内积蓄时间较长的重要因素。

【适应证】疟疾的治疗,也可作症状抑制性预防用。尤其是用于耐氯喹虫株所致的恶性疟的治疗与预防。亦可用于治疗矽肺。

【不良反应】有头昏、嗜睡、乏力、胃部不适、面部和嘴部有麻木感。

【用法用量】治疗疟疾,首次服05g,隔8~12h后再服025g~05g,总量075g~1g。

预防疟疾,每月服1次,05g,睡前服。可连服3~4个月,不宜超过6个月。

矽肺的防治,预防量05g/次,10~15日服1次,1月量1g~15g。治疗量05g~075g/次,1次/周,1月量2g,半年为1疗程;间歇1月后,可进行第二疗程。总疗程约3~5年。

【注意事项】有严重的急性肝、肾、心脏疾患病人禁用。

肝功能不全者慎用。本品多积聚于肝脏,若给药量多,间隔时间短则易引起肝脏不可逆病变。

【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇慎用。

磷酸氯喹

【药物名称】磷酸氯喹Chloroquine Phosphate[基]【药物别名】氯化喹啉磷酸盐、氯喹磷酸盐、磷酸氯化喹啉、磷酸氯奎、磷酸氯喹啉Arachin、AralenPhosphate、ChloroquineDiphosphate【分子式成分】化学名:N′,N′-二乙基-N4-(7-氯-4-喹啉基)-1,4-戊二胺二磷酸盐。分子式:C18H26ClN3·2H3PO4。分子量:51587。性状:本品为白色结晶性粉末,无臭,味苦。遇光渐变色;水溶液显酸性反应。本品在水中易溶,在乙醇、氯仿、乙醚或苯中几乎不溶。

【制剂规格】片剂:0075g、025g。注射液:5mL:322mg。

【药理毒理】本品为4氨基喹啉类,对疟原虫红细胞内期裂殖体起作用,可能系干扰了疟原虫裂殖体DNA的复制与转录过程或阻碍了其内吞作用,从而使虫体由于缺乏氨基酸而死亡。

经氯喹作用,疟原虫的核碎裂,细胞质出现空泡,疟色素聚成团块。已知氯喹并不能直接杀死疟原虫,但能干扰它的繁殖。本品与核蛋白有较强的结合力,通过其喹啉环上带负电的7-氯基与DNA鸟嘌呤上的2-氨基接近,使氯喹插入到DNA的双螺旋两股之间。与DNA形成复合物,从而阻止DNA的复制与RNA的转录。氯喹还能抑制磷酸掺入疟原虫的DNA与RNA,由于核酸的合成减少,而干扰疟原虫的繁殖。用同位素标记氯喹的实验证明,受感染的红细胞能使氯喹大量积聚其内,原虫的食物泡和溶酶体是其浓集的部位。氯喹浓集的量与食物泡内的pH有关,食物泡内的pH为酸性(分解血红蛋白最适pH为4),可导致碱性药物氯喹的浓集,该药的浓集又消耗了食物泡内的氢离子,因此更提高了食物泡内的pH值,使消化血红蛋白的血红蛋白酶受损失,疟原虫不能消化所摄取的血红蛋白,导致疟原虫生长发育所必需的氨基酸缺乏,并引起核糖核酸崩解。此外氯喹还能干扰脂肪酸进入磷酯,控制谷氨酸脱氢酶和己糖激酶等。近年来有人认为氯喹对疟原虫的早期作用是引起疟色素的凝集。疟色素的主要成分是铁原卟啉Ⅸ(FP),可以损害红细胞,并与氯喹形成复合物来介导氯喹的化疗作用。推测原虫体内具有一种或多种受体,即“FP结合物”,可能是一种清蛋白,可与FP结合,形成无毒性的复合物,使原虫生物膜免受FP的损害。氯喹的作用机制可能是将“FP结合物”与FP分开,并形成有毒性的氯喹-FP复合物,从而发挥其抗疟作用。由于受体改变,使氯喹失去应有的作用,这可能是疟原虫对氯喹产生抗药性的原因之一。

氯喹主要作用于红内期裂殖体,经48~72小时,血中裂殖体被杀灭。本品对间日疟的红外期无效,故不能根治间日疟。恶性疟则可根治。氯喹对红前期无效,对配子体也无直接作用,故不能作病因预防及中断传播之用。

【药动学】口服完全,Tmax2h,分布于全身,T1/2个体差异大,约3~10日,主要在肝脏代谢,经肾排泄。

氯喹口服后,肠道吸收快而充分,服药后1~2小时血中浓度达峰值。约55%的药物在血中与血浆成分结合。血药浓度维持较久,半衰期为25~10日。氯喹在红细胞中的浓度为血浆内浓度的10~20倍,而被疟原虫侵入的红细胞内的氯喹浓度,又比正常的高约25倍。氯喹与组织蛋白结合更多,在肝、脾、肾、肺中的浓度高于血浆浓度达200~700倍。在脑组织及脊髓组织中的浓度为血浆浓度的10~30倍。氯喹在体内的代谢转化是在肝中进行的,其主要代谢产物是去乙基氯喹,此物仍有抗疟作用。小部分(10~15%)氯喹以原形经肾排泄,其排泄速度可因尿液酸化而加快,碱化而降低。约8%随粪便排泄,氯喹也可由乳汁中排出。

【适应证】恶性疟、间日疟及三日疟,也用于治疗肠外阿米巴病、结缔组织病、光敏感性疾病(如日晒红斑)。

【不良反应】头痛、头晕、胃肠道反应、耳鸣、皮肤瘙痒等。偶见粒细胞减少和角膜浸润或视网膜受影响所引起视力障碍,其发生与血药浓度有关。

1本品用于治疗疟疾时,不良反应较少,口服一般可能出现的反应有:头昏、头痛、眼花、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹、耳鸣、烦躁等。反应大多较轻,停药后可自行消失。

2在治疗肺吸虫病、华支睾吸虫病及结缔组织疾病时,用药量大,疗程长,可能会有较重的反应,常见者为对眼的毒性,因氯喹可由泪腺分泌,并由角膜吸收,在角膜上出现弥漫性白色颗粒,停药后可消失。

3本品相当部分可在组织内蓄积,久服可致视网膜轻度水肿和色素聚集,出现暗点,影响视力,常为不可逆。

4氯喹还可损害听力,妊娠妇女大量服用可造成小儿先天性耳聋,智力迟钝等。

5氯喹偶可引起窦房结的抑制,导致心律失常、休克,严重时可发生阿~斯综合征,而导致死亡。

6本品尚可导致药物性精神病、白细胞减少、紫癜、皮疹、皮炎、光敏性皮炎乃至剥脱性皮炎、牛皮癣、毛发变白、脱毛、神经肌肉痛、轻度短暂头痛等。

7溶血性贫血、再生障碍性贫血、可逆性粒细胞缺乏症、血小板减少等较为罕见。

【相互作用】与伯氨喹同服,可发生心血管系统的严重不良反应,若改为先后序贯应用,可减轻不良反应,不降低根治率。与氯丙嗪等合用,可加重肝脏损害。与保泰松合用,易引起过敏性皮炎。

1本品与伯氨喹合用可根治间日疟。

2与氯丙嗪合用,易加重肝脏损害。

3本品对神经肌肉接头有直接抑制作用,链霉素可加重此副作用。

4洋地黄化后应用本品易引起心脏传导阻滞。

5本品与肝素或青霉胺合用,可增加出血机会。

6本品与保泰松同用,易引起过敏性皮炎。

【用法用量】治疗疟疾:首剂1g,隔8h后再服05g,第二、三日,各服05g,3日为1疗程(世界卫生组织推荐疗法,磷酸氯喹总量为25g)。

治疗阿米巴脓肿:05g/次,2次/日,连服2日;后改为05g/日,连服2~3周为1疗程。

本品极量1g/次,2次/日。常加服伯氨喹,以根治间日疟或消灭恶性疟配子体而防止传播,效果明显。

类风湿性关节炎:每日025~05g,待症状控制后,改为0125g,一日2~3次,需服用6周至6月才能达到最大的疗效,可作为水杨酸制剂及递减肾上腺皮质激素时的辅助药物。

儿童

口服1间日疟:首次剂量按体重10mg/kg(以氯喹计算,以下同),最大量不超过600mg,6小时后按体重5mg/kg再服一次,第2、3日每日按体重5mg/kg。

2肠外阿米巴病:每日按体重口服10mg/kg(最大量不超过600mg),分2~3次服,连服2周,休息一周后,可重复一疗程。

儿童静脉滴注:脑型恶性疟:第1日为按体重18~24mg/kg(超过60kg哲沾60kg计算),第2日按体重12mg/kg,第3日按体重10mg/kg。输液浓度为每05g磷酸氯喹加入10%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化钠注射液500mL,滴入速度为每分钟12~20滴,第1日药量于8~12小时内一次滴完。

【给药说明】氯喹注射剂不宜作肌注,尤其是儿童,易致心肌抑制。禁止作静脉推注。

【注意事项】超过极量用药有中毒或致命危险。本品可引起胎儿脑积水、四肢畸形及耳聋,故孕妇禁用。肝肾功能不全、心脏病、重型多型红斑、血卟啉病、牛皮癣及精神病患者慎用。

个别病人用氯喹后,可引起药物性精神病。少数病人用药后,用于房室结及心肌的传导受抑制而引起心律失常,甚至发生阿-斯综合征以致心搏骤停,若抢救不及时,可造成死亡。

磷酸咯萘啶

【药物名称】磷酸咯萘啶Pyronaridine Phosphate[基]【药物别名】疟乃停Malanidine Phosphate【分子式成分】化学名称:10-[[3ˊ,5ˊ-双(1-吡咯烷甲基)-4ˊ-羟基苯基]-氨基]-2-甲氧基-7氯-苯并[b]-1,5-萘啶四磷酸盐。分子式:C29H32ClN5O2·4H3PO4。分子量:91004。

【制剂规格】肠溶片:100mg;注射液:2mL:80mg。