高祖到竞陵，命令长史王茂和太守曹景宗为前军，中兵参军张法安驻竟陵城。王茂等到汉口，轻兵渡过长江，逼近郢城。荆州剌史张冲布兵据守石桥浦，义军与官兵作战失利，军主王僧起在这一战役中阵亡。众将议论要合兵围攻郢城，分兵袭击西阳、武昌。高祖说：“汉口宽不过一里，可以步攻箭射相配合，房僧寄带重兵固守，是郢城人的掎角。如果所有的军队都前进，敌军肯定会断绝我军的退路，一旦受阻，便会后悔莫及。现在想派王茂、曹景宗所部渡江，与荆州军队相会合，以逼近敌军的堡垒。我从背后包围鲁山，以打通沔、汉。郧城、竟陵等地的粮食，可顺流而下运出；江陵、湘中的军队，连接着可随即赶到，这样粮食充足、兵员增多，围守这两个城，不攻便会自拔，可以很轻易地夺取天下。”众将领都说：“妙！”于是便派王茂、曹景宗率兵渡江，进驻九里。当天，张冲出兵迎战，王茂等拦击敌军，大破敌军，敌人卸盔丢甲逃跑。荆州刺史派冠军将军邓元起、军主王世兴、田安等好几千人，在夏普会合大军。高祖修筑汉口城的工事据守鲁山，命令水军将领张惠绍、朱思远等在江中游弋阻截，中断郢、鲁二城的信使。
三月，便命令邓元起进军据守南堂西陪，田安之驻城北，王世兴驻守曲水老城。当时，张冲已死，其部下推荐军主薛元嗣和张冲的长史程茂为主帅。
三月十一日，南康王在江陵即帝位，将永元三年改称为中兴元年，遥废东昏侯为涪陵王。任高祖为尚书左仆射，加封征东大将军、都督征讨诸军事，手握黄铖。西台又派冠军将军萧颖达带兵来会师。当日，薛元嗣的将领沈难当率轻舰几千艘，争先攻击，张惠绍等将他们一击破，全部擒获。
四月，高祖出师沔阳，命令王茂、萧颖达等进兵逼近郢城。薛元嗣作战很疲惫，所以不敢出来迎战。众将领想乘机攻击，高祖没有同意。
五月，东昏侯派宁朔将军吴子阳、军主光子衿等十三军援救郢州，进守巴口。
六月，西台派遣卫尉席阐文慰劳将士，带回萧颖胄等人的建议，对高祖说：“现在屯兵在长江两岸，不合力围攻郢城，平定西阳、武昌，攻占江州，有利的战机已失去；不如向魏求援，与北边的邻国结联和好，仍不失为一个好的计策。”高祖对席阐文说：“汉口有大道与荆、雍相通，控制牵引秦、梁，粮草运输、物资储备，都要关注这里发生的任何变化，所以大兵逼压汉口，势必引起好几个州的连锁反应。现在如果将军队合在一起去围攻城池，又分兵几路前进，鲁山必然是前去沔阳路上的障碍，此地地势险要，有掩喉控颈的形势。如果粮草送运不畅通，军队自然会离散，哪里能持久呢？邓元起最近想派兵三千前去平定寻阳，对方如果突然醒悟到须识时务，派一个郦生就足够了；假如抗拒王师，三千兵不能攻下来。前进与后退都没凭据，我看不可行。西阳、武昌攻击便可占领，占领后便应加以镇守。驻守两城不能少于一万士兵。粮食储备问题还不大，可是兵员却无从补充。如果贼军中有能干远见的人，万人攻击一城，两城势必不能相互呼应救助。如果我分出兵力前去增援，则前锋与后援都被削弱；如果不派兵增援，孤立的城池肯定会被攻陷落入敌手。一座城陷落后，几个城便会逐一象土崩裂一样很快陷落，这样天下大业便休矣。如果攻克了郢城，就能席卷长江流域沿途的城池。西阳、武昌，自然闻风披靡。何必把兵众分散得七零八落，自己制造危险和麻烦呢！而且我们的一举一行，都应合着天象的运行；更可况拥有好几个州的兵力以诛伐群贼，拦坝蓄水去扑火，哪有不灭的道理？怎能向北面请救，以显出自己弱小呢！而且魏国未必能守信用，只是白白地让我们蒙受不好的名声。这样的下等计谋，怎能说是上策呢？你替我向镇守的军队讲清楚；前途攻取，都已托付讲明了，发生的一切都看在眼里，不要担心不能胜利，希望驻守的军队安心地镇守好了！”
吴子阳等进军武口，高祖便命令军主梁天惠，蔡道祐据守渔湖城，唐修期、刘道曼屯兵白阳垒，夹持长江两岸准备迎击敌军。吴子阳又进占加湖，距离郢城三十里，傍山面水，修筑营垒以坚守。鲁山城首脑房僧寄死去，众人重新推举助理防务孙乐祖代替城主职位。七月，高祖命王茂率曹仲宗、康绚、武会超等偷偷出兵袭击加湖，打算攻打吴子阳。当时河水干涸不能行船，当夜河水猛涨，众兵乘流齐进，擂鼓呐喊攻击敌军，敌人很快溃败，吴子阳等人逃走，士兵都在江水中淹死众多。王茂俘虏余众，凯旋而归。于是郢、鲁、二城相互联通呼应。
此前，东昏派遣冠军将军陈伯之镇守江州，作为吴子阳的后援。高祖便对众将领说：“出征讨伐不一定总是赁借实力，成名更重要。现在加湖之战敌军大败，谁人敢不慑服。陈虎牙是陈伯之的儿子，狼狈地逃回家，那里的人们在感情上按理应会恐惧，我认为九江发一篇檄文便可以平定。”因此命令搜查抓获的俘虏。发现其中有一位是陈伯之的幢主，名叫苏隆之，给优厚的赏赐，让他将檄文传送过去。鲁山城主孙乐祖、郢城主程茂、薛元酬先后请求归降。起初，郢城关闭城门时将佐文武男女人口十几万人。疾病瘟疫流行死亡者有十分之七八，至城门打开，高祖都加以抚恤，对死人给予棺材。
先前，汝南人胡文超在滠阳起义，请求讨伐义阳、安陆等郡以便能够效力高祖，高祖又派遣军主唐修期攻打随郡，都取得了胜利、攻克了城池。司州刺史王僧景派自己的儿子王贞孙作为人质请求不要攻击，司州被和平解决。
陈伯之派遣苏隆之前来覆命，说不便于进军。高祖说：“陈伯之这句话，说明他进退不定，乘他犹豫不决时，快速出兵攻击他，使他无计可施，必定不能有大的危害。”便命令邓元起率领众兵，即日沿江而下。八月，天子遣黄门侍郎苏回慰劳军队。高祖登上战船，命令诸将领依次上路前进，留下上庸太守韦叡驻守郢城，执掌州府事务。邓元起快到寻阳，陈伯之仍然猜疑恐惧，便收兵退保湖口，留下他的儿子陈虎牙驻守盆城。等到高祖来到时，便缴械束甲请罪。九月，天子下诏让高祖平定东夏，并相机行事。就在这个月，留下少府、长史郑绍叔驻守江州城。先头部队到达芜湖、南豫州剌史申胄丢弃姑孰逃走，至此大军进据之，照例派遣曹景宗、萧颖达率领骑兵、步兵进驻江宁。东昏侯派遣征虏将军李居士率领步兵迎战，被曹景宗所部击溃。于是王茂、邓元起、吕僧珍进据赤鼻逻，曹景宗、陈伯之所部为机动部队。当天，新亭城主江道林率兵出战，在战斗中被众兵擒获。大军到达新林后，命令王茂进据越城，曹景宗据守皂荚桥，邓元起据守道士墩，陈伯之据守篱门。江道林残余部队退却屯驻航南，义军穷追不舍，因而江军再次溃散逃亡，退守保卫朱爵，凭借淮河以自卫。当时李居士仍据守新亭垒，请求东昏侯火烧南岸城镇的旁屋以开辟新的战场。自大航以西、新事以北，都被夷为平地。
十月，齐朝乐昏侯的石头城军主朱僧勇率领水军二千人归降。东昏侯又派遣征虏将军王珍国率领军主胡虎牙等在航南大路布下战阵，全都配备强兵锐器，人数有十数万。宦官王伥子手持白虎旗幡督率各路大军，又拆断航桥，以断绝军队的退路，誓死决战。王茂、曹景宗自两边拉开阵势、互成犄角，相互声援急速前进，将士们展开殊死搏战，无不以一当百，战鼓声、呐喊声震天动地。王珍国的部队，一时间土崩瓦解，跳入淮河而死者，尸体堆积与舫桥等高，后到的人踩着死者的尸体渡过淮河，于是朱爵等军皆望风而溃。义军追至宣阳门，李居士交出新事垒、徐元瑜交出东府城投降，石头、白下等地的守军都被击败。二十一日，高祖镇守石头城。命令各路大军包围六个城门，东昏侯便放火烧门内，驱逼营署、官府一并入城，聚众十万人。青州剌史桓和在东昏候面前假称出战，乘机率所邮前来投降。高祖下令各路大军修筑工事。
起初，义军逼近，东昏侯派遣军主左僧庆镇守京口，常僧景镇守广陵，李叔献屯兵瓜步，后来申胄从姑孰逃归。又让他屯兵破墩以为东北声援。至此，高祖派遣使者前去讲明形势和道理，他们都率部众归降。于是派遣自己的弟弟辅国将军萧秀镇守京口，辅国将军萧恢屯守破墩，从弟宁朔将军萧景镇守广陵。吴郡太守蔡寅弃本郡赴义师。
十二月初六，兼卫尉张稷、北徐州刺史王珍国杀死了东昏侯，将他的人头送给义师。高祖命令吕僧珍统率大军封锁府库及图书秘籍，收东昏侯的妃子潘妃及凶党王咺之等四十一位属官。加以斩杀。宣德皇后下令废涪凌王为东昏侯，依照汉朝海昏侯旧例。授高祖中书监、都督扬州南徐州两州的军事、大司马、录尚书、骠骑大将军、扬州刺史等职，封为建安郡公。食邑万户，给班剑四十人，黄钺、侍中、征讨军事等职权一并保留，依照晋武陵王遵承制的旧例。
十九日，高祖入屯阅武堂。
中兴二年（公元502年）二月初二，接受任命为相国、梁公。三月初三，接受任命为梁王。三月二十八日，齐帝将帝位让给梁王。
高祖上表推让，未获允准。于是齐百官豫章王元琳等八百一十九人，以及梁王府台侍中萧云等一百一十七人，共同上表劝高祖接受天命，高祖谦让不接受。当天，太史令蒋道秀列举天文符谶六十四条，事情都很明显；群臣再次上表恳求，高祖才接受禅让践帝位。
太清二年（公元548年）春正月初七，魏攻陷涡阳。十二日，豫州刺史羊鸦仁、殷州刺史羊思达，均弃城逃走，魏进据之。二十三日，以大将军侯景为南豫州刺史，安北将军、南豫州刺史鄱阳王萧范为合州刺史。
秋八月初十，侯景叛乱，接连攻打马头、木栅、荆山等戍。十六日，安前将军、开府仪同三司邵陵王萧纶统帅众军讨伐侯景。特赦南豫州。
冬十月，侯景袭击谯州，执刺史萧泰。二十日，侯景进兵攻历阳，太守庄铁降于景。二十二日，侯景自横江渡至采石。二十四日，侯景军至京师。临贺王萧正德率众附从贼军。
十一月初四，贼军攻陷东府城。杀南浦侯萧推、中军司马杨暾。二十三日，邵陵王萧纶率武州刺史萧弄璋、前谯州刺史赵伯超等人援京师，屯驻于钟山爱敬寺。二十八日，萧纶进军湖头，与贼军作战，兵败。二十九日，安北将军鄱阳王萧范遣嫡长子萧嗣、雄信将军裴之高等率众人援，驻扎于张公洲。
十二月三十日，司州刺史柳仲礼、前衡州刺史韦粲、高州刺史李迁仕、前司州刺史羊鸦仁等均率军入援，推举柳仲礼为大都督。
三年（549）春正月初一，柳仲礼率众分营据守南岸。同日，贼军于青塘渡兵，袭破韦粲军营，韦粲拒战身死。初四，邵陵王萧纶、东扬州刺史临成公萧大连等率兵会集于南岸。十二日，高州刺史李迁仕、天门太守樊文皎进军青溪东，被贼击败，文皎战死。
二月二十一日，南兖州刺史南康王萧会理，前青冀二州刺史湘潭侯萧退率江州兵马屯驻于兰亭苑。二十四日，安北将军、合州刺史鄱阳王萧范于本号外加任开府仪同三司。
三月初三，前司州刺史羊鸦仁等进军东府北，与贼军作战，大败。十二日，贼军攻陷宫城，纵兵大肆抢掠。十四日，贼矫诏遣石城公萧大款撤去外援军。十五日，侯景自任为都督中外诸军事、大丞相、录尚书。十六日，援军各自退却散去。
四月二十四日，高祖因所求食物得不到供应，忧愤成疾。同月，青冀二州刺史明少遐、东徐州刺史湛海珍、北青州刺史王奉伯各自以本州附从于魏。
五月初三，高祖崩逝于净居殿，时年八十六岁。
高祖生来就懂得孝道。六岁时，献皇太后崩驾。高祖多日水米不进。哀哀哭泣，痛苦之状胜过成年人，内外亲属，都对他特别敬重。及至丁服文皇帝丧事，当时正为齐朝随王咨议，随府在荆州镇，隐约听得父丧消息，便急急上投自劾之文辞官而去，连夜奔走，不吃不睡，日夜兼程地赶路，不管风高浪险，一刻也不曾休歇。高祖本来强壮，待到还至京都，清瘦得皮包骨头，亲友难以识识。面对旧宅举丧号哭，声断气绝，好久不省人事，每当临哭便呕血数升。服丧期间不再有米粒沾牙，仅仅靠大麦度日，每天仅食两棒。祭扫陵墓，涕泪所洒之处，草木为之变色。待到身居帝位，便于钟山造大爱敬寺，于清溪边造智度寺，又于台内立至敬等殿。又建七庙堂，每月过访两次，陈设素斋。每当行跪拜之礼时，总是潸然泪下，悲哀之状令左右十分感动。加以才德圣明，所擅长之事能精研穷究，少时便潜心学问，精通儒玄二学。即使是日理万机，事务繁多之时，仍是手不释卷，燃烛点灯。常至五更。作《制旨孝经义》、《周易讲疏》及六十四卦、二《系》、《文言》、《序卦》等义，《乐社义》、《毛诗答问》、《春秋答问》、《尚书大义》、《中庸讲疏》、《孔子正言》、《老子讲疏》，总计二百余卷。且指正先儒迷惑不解之处，阐发先圣文句之大义。王侯朝臣均上表请求答疑，高祖逐一解释。整修装饰国学，增加生员，建立五馆，设置《五经》博士。加以忠实地信仰释迦正法，尤其长于佛典，作《涅盘》、《大品》、《净名》、《三慧》诸经义记，又数百卷。听政之闲，便于重云殿及同泰寺讲说，名僧、博学之辈，比丘、比丘尼、优婆塞、化婆夷四部听众，每每万余人。又作《通史》，亲自作赞与序，共六百卷。天性睿智聪明，下笔成文，即使是千篇赋百首诗，文不加点，一书而就，都是文质彬彬。从诏铭赞诔到箴颂笺奏，从在郡之日到登帝位之时，各种文集，又有一百二十卷。礼乐书数射御六艺均十分娴熟，棋艺到了炉火纯青的地步，于阴阳、谶纬、预测之学，占卜之术，样样精通。又撰《金策》三十卷。所作草书、隶书、尺牍，及骑马射箭之术，无不令人叫绝。勤于政事，孜孜不倦。每至冬日，四更刚完，便敕令使者举烛视事，执笔时遭遇寒气，手背因此而皲裂。惩治奸人、挖掘隐恶，洞察物理人情，每每哀怜流涕，然后准许上奏。每日只食一餐，膳食中没有鲜鱼肥肉，只有些豆羹粗食而已。各种政务繁多，如果日已过午，便嗽嗽口继续理政。身上穿着布衣，以木棉布作成黑色粗质帷帐，一顶帽子用三年，一床被子用两年。平常所行节俭之事，如上者举不胜举。五十开外便断绝房事。后宫职司自贵妃以下，六宫除祭祀礼服之外，都是衣不曳地，衣袖也不用锦绮。不饮酒，不听音乐，只要不是宗庙祭祀，大宴宾客及各种法事，不曾奏乐。生性方正，虽居小殿暗室，也总是衣冠整齐。闲坐时也将腰挺得笔直，盛夏酷暑，从不曾袒胸敞怀。如果不是仪表整洁，从不与人相见；即使与宦人、小臣见面，也像对待贵宾一样。纵观历代君主，温良恭俭，庄严肃穆，博学多艺，极少有像梁高祖这样的。