马克·吐温原名塞缪尔·朗荷恩·克列门斯，1835年出生在密苏里州佛罗里达一个地方法官家庭。他从小就是个好奇心很强的调皮孩子，热衷于各种体育活动和冒险生活。后来，他出外谋生，先后做过报童和排字工人，奔波于密西西比河一带的各个城市中。在那里，塞缪尔迷恋上了领航员的职业，把领航员视作密西西比河上的“国王”，刻苦地向别人学习领航技术，最后终于如愿以偿地当上了真正的领航员。他经常听到轮船上水手们在测量水深时所喊的号子：“马克·吐温！马克·吐温！”意思是水深“2寻”，即“12英尺”。达到这一深度时，船只就可以安全通过了。这一场景被牢牢地印在了他的脑海中。
1861年爆发的美国南北战争使得密西西比河的航运业被迫中断，同时也打碎了塞缪尔的领航员梦想。为了生活，他受聘到一家报馆当了新闻记者，开始用“马克·吐温”这一笔名发表一些通讯报道和幽默文章。他想以此作为对自己那段终生难忘领航生涯的永久纪念。
马克·吐温走上文学道路，正值美国幽默文学繁盛之际，马克·吐温不落套俗，很快便以其非凡的才华和响当当的作品赢得了世人的注目和敬仰，在文坛上声名鹊起。他从事小说创作数十载，为后人留下了许多脍炙人口的佳作。
短篇小说《竞选州长》描写了一个天真老实的人在竞选州长时种种令人啼笑皆非的遭遇。正当这个老实人在选民中的声望日渐上升时，他的对手却以卑鄙的手段通过报刊接二连三地给他扣上各种莫须有的罪名，诬蔑他是“伪证犯”、“小偷”、“盗尸犯”和“舞弊分子”。最叫人感到气愤的是，在一次民众大会上，9个不同肤色的孩子受人指使，穿着破烂衣服冲上台去，在大庭广众之中抱着老实人的腿大叫“爸爸”。最后，老实人终于被搞得声名狼藉，下不来台，只好“举手投降”，灰溜溜地退出了竞选。小说通过这个老实人的不幸遭遇，揭露并嘲笑了资本主义社会中所谓民主的极度虚伪性。
《一百万镑的钞票》描写的是美国青年亨利·亚当斯乘船过海，不幸遇上风暴，漂流到英国。两个英国富翁为了试试金钱的魔力而打赌，把一张面值为100万英镑的巨额钞票借给了他。由于有了这张钞票，亨利·亚当斯马上就从一个到处碰壁的穷汉变成了人人巴结的绅士。人们争先恐后地向他大献殷勤。然而一旦钞票丢失后，那些见钱眼开的人一个个又都变成了凶神恶皱，索债、咒骂、殴打，把亨利·亚当斯逼得走投无路。整个英国舆论界也都一直围绕着这张钞票转来转去，时而沉寂，时而哗然，仿佛中了魔法一般。小说令人信服地说明，在资本主义社会中，金钱维系着资产阶级的每一根神经，它具有主宰一切、支配一切的神奇力量。这一短篇小说后来被改编成电影《百万英镑》，风靡世界各地。
1876年创作的《汤姆·索亚历险记》和1884年创作的《哈克贝利·费恩历险记》是两部儿童题材小说，也是马克·吐温的代表作。前者描写的是南北战争前一个小城镇上有个名叫汤姆·索亚的孩子不满足于枯燥乏味的生活环境，跑到外面去追求新奇冒险生活的故事。后者讲的是汤姆·索亚的好朋友、白人孩子哈克贝利·费恩帮助黑奴吉姆争取人身自由的故事。这两部小说是马克·吐温文学创作上的一次飞跃，为他赢得过巨大的声誉。美国著名作家海明威就曾说过：“全部美国文学起源于马克·吐温的一本叫作《哈克贝利·费恩历险记》的书……这是我们所有书中最好的一本。”
马克·吐温是一位高产作家。除了上述作品外，他还有很多名传遐迩的优秀作品。《镀金时代》以夸张的艺术手法展示了资本主义社会的种种丑恶现象，说明在资本主义自由竞争的19世纪70年代并非“黄金时代”，而是虚华外表下掩盖着各种肮脏东西的“镀金时代”。《王子与贫儿》通过戏剧性的情节使王子与贫儿互换身份，让王子体察到君主专制统治下人民生活的种种苦难，叫贫儿当上国王，能够同情和帮助下层人民。小说揭露并批判了封建专制制度和教会的罪恶。《傻瓜威尔逊》则通过离奇的情节，批判了“白人优越论”；同时揭露了美国社会中十分严重的种族歧视问题。《败坏了赫德莱堡的人》入木三分地剖析和讽刺了资产阶级的虚伪心理。《贞德传》歌颂了法国民族女英雄贞德的英勇事迹。
熟悉马克·吐温的人都知道，他的作品中自始至终都贯穿着幽默的风格。显然，这是深受他所处时代美国“幽默文学”异常繁荣现象影响的结果。然而，他并非单纯地以诙谐和逗趣来取胜，而总是善于把幽默和讽刺有机地结合在一起，让人们能够在含泪的笑声中悟出一些深刻的哲理。这正是马克·吐温作品高于同时代其他作家的一个重要原因。
19世纪末美国资本主义发展至帝国主义阶段。在这一时期，马克·吐温投资经营失败后出国，以讲演收入还债。他在澳大利亚、非洲、印度等地，目睹了帝国主义的所作所为。1897年他根据在澳大利亚等地的见闻写作的《赤道周游记》一书出版。
1900年，马克·吐温回到美国后期明确表示了反帝态度。在八国联军侵入中国的前一天，马克·吐温说：“我的同情在中国人民一边。西方掌权盗贼长期以来野蛮地欺凌中国，我希望中国人把所有的外国侵略者都赶出去。”此后，他还写了《给坐在黑暗中的人》等重要证论文章，进一步遣责帝国主义的罪恶行径。
马克·吐温晚年写作《自传》，1910年在康涅狄格州病逝。
一个多世纪以来，作为美国文学史上的一座丰碑，马克·吐温赢得了来自世界各地的齐声赞誉。一些美国人更是自豪地把他称为“我们文学上的林肯”。