15世纪后期，随着帖木儿帝国的衰落，伊朗出现一些地方政权。南阿塞拜疆阿达尔地方的什叶派教长易司马仪·萨非，联合附近突厥部落发展自己的势力。1502年，易司马仪击溃白羊王朝的主力部队，占领南阿塞拜疆和大不里士城，宣布自己为沙赫（国王），以什叶派为国教，建立萨非王朝（1502—1722）。几年后，他在哈马丹击毙白羊王朝苏丹之弟，又捕杀苏丹本人，白羊王朝灭亡。接着于1507年占领亚美尼亚、库尔德斯坦，1508年攻占巴格达。1510年，在莫夫伏击乌兹别克军队成功，乌兹别克汗也死于战场。随后又向西挺进，与奥斯曼帝国发生冲突。
1514年，双方激战于伊朗西部的查尔地区，易司马仪初战小胜，但在关键时刻却遭到伏击，他本人受伤落马，险些被俘。巴格达和首都大不里士曾一度为土耳其人占领，国王太美斯普（1524—1576）为避开土耳其的袭击，于1548年迁都喀兹文。1555年，又与土耳其缔结和约。
16世纪70—80年代，伊朗不断爆发人民起义，土耳其乘机进攻。阿拔斯一世即位后（1578—1629），依靠伊朗封建主，加强中央政权和军事力量，组建新军，建立炮兵部队。1597年夺回呼罗珊，1598年迁都伊斯法罕，开始向土耳其人进攻。1603年攻克大不里士，以后又多次大败土耳其军队，收复被占的格鲁吉亚、亚美尼亚、阿塞拜疆等地区，伊朗成为中亚大国。阿拔斯死后，国势渐衰，王朝继续存在约100年，1722年为阿富汗灭亡。