一、抗抑郁药物概述
抑郁症是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一组而不是一种心境障碍或情感性障碍，是一组以抑郁心境（心境低落）自我体验为主要特征的临床症状群或综合征。抑郁是不愉快的心境体验。它有别于正常的情绪低落。所谓抑郁心境是指在一段较长时间内所体验到的占优势地位的一种抑郁情绪或抑郁心情。原发性抑郁症是指发病前无其他精神疾病及临床各科疾病的抑郁症。
抑郁症是以情感低落、思维迟缓以及言语动作减少、迟缓为典型症状的一组情绪障碍综合征。临床上有多种表现形式，概括起来为三少六无：即情感低落、思维迟钝、行为减少，无趣、无助、无能、无力、无望、无价值，严重时有自杀意向和行为。抑郁障碍在许多诊断标准中被划归人不同章节之下，所用名词较多。不同的诊断标准，抑郁的分类亦不同。
（一）目曲治疗抑郁症的药物种类
抑郁症的治疗手段主要有药物治疗、心理治疗以及住院保护性治疗等。抑郁症药物治疗的同时配合心理治疗非常重要。大量的临床资料证明，抑郁症患者如果社会支持系统比较好，如家人、同事能够理解他，药物的疗效就好。如果得不到理解，反复给予一些副性刺激，疗效就不明显，治疗的持续时间也比较长。
目前治疗抑郁症有很多药物，通常分为传统抗抑郁药物和新型抗抑郁药物，它们共同的作用机制都是通过调节大脑内神经突触中枢去甲肾上腺素、5－羟色胺、单胺氧化酶等特定的神经递质平衡来发挥抗抑郁作用的。
1．传统抗抑郁药物
主要指单氨氧化酶抑制荆、三环类抗抑郁药及四环类抗抑郁药。
（1）单氨氧化酶抑制剂（MAOIs）包括异丙肼和苯乙肼，还有较晚出现的吗氯贝胺（Mocolobemide），由于不良反应较多及受到食物类型的限制，目前已经很少使用。
（2）三环类抗抑郁药（TCAs）包括丙米嗪、盐酸多塞平、阿米替林等，它们的抗抑郁效果较好，价格便宜，不良反应多。
（3）四环类抗抑郁药如马普替林，主要阻滞去甲肾上腺素在神经末梢的再摄取，其抗抑郁作用奏效较快。这类药物有很好的抗抑郁效果，不良反应较少，适合老年及心血管病患者服用。
2．新型的抗抑郁药
（1）选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明、马来酸氟伏沙明等。
（2）去甲肾上腺素和特异性5－HT能抗抑郁药（NASSA）如米氮平。
（3）选择性5－HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（双回收抑制剂，SNRls）代表药物为文拉法辛、氯米帕明、米那普郎、多罗西汀等，正在临床实验中。
（4）5－HT与去甲肾上腺素（NE）拮抗／回收抑制剂（SARIs）如曲唑酮和尼法唑酮。
（5）去甲肾上腺素多巴胺回收抑制剂（NDRIs）代表药物是布普品，又称丁胺苯丙酮，是一种胺基酮，为多巴胺再摄取阻滞剂。
（6）选择性去甲肾上腺素回收抑制剂（NSRI）目前仅有的药物是瑞波西汀。药理特点是有较强的去甲肾上腺素回收抑制作用。
（7）其他新药临床实验表明罗利普兰对抑郁症有效。此外，5－HTIA激动剂如丁螺环酮等也能治疗抑郁症。腺苷甲硫氨酸已试用于治疗抑郁症。
这些新型抗抑郁药物的最主要共同点是：安全性能好，不良反应较少。
目前在我国基本形成了以帕罗西汀、氟西汀、文拉法辛、舍曲林、西酞普兰和米氮平为主体的用药格局。而丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、马普替林受其副作用的影响，在各级医院渐渐退隐，呈现出逐年下降的趋势。
（二）抑郁症发病原因
迄今为止，医学界对抑郁症的致病原因并不十分清楚，但普遍的看法是，与遗传因素、社会环境因素、性格特质、躯体疾病、自身内分泌功能、脑功能等有很大关系。
二、抗抑郁药主要药效学研究
实验动物模型是研究抑郁症必不可少的工具，它既可以用来进行药物筛选，也能进行机制探讨。随着基因工程技术的出现，实验模型的可操作性和多样性都大大改善了。虽然转基因技术仍存在很多问题，但其仍有着光明的前景。
（一）行为绝望应激模型（behavioral despair）
1．强迫性游泳实验法
强迫游泳实验是一个快速、简便，具有较高可信度的研究抗抑郁药的模型之一，广泛用于抗抑郁药的筛选和评价。该模型是利用动物不能逃出恶劣环境，导致动物行为绝望而设计的一种模型。常用具有活跃、好动特点的ICR小鼠，经游泳训练后强迫游泳实验模型易于建立，而且标准差小，给药组与对照组相比有显著性差异。国内昆明种小鼠和Wistar大鼠也适合作为这种模型的动物。
参照Porsolt等的方法，大鼠或小鼠置水中，记录累计不动时间。所谓不动是指“动物在水中停止挣扎，或星漂浮状态，仅露出鼻孔保持呼吸，可有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。”测试药物于测试前给药。
一般在做小鼠强迫游泳实验时，以选择体重20～24g的ICR雄性小鼠，实验前24h进行15min的游泳训练，且水深为10cm为宜。
2．鼠悬尾实验法
小鼠或大鼠在悬尾状态下很快不再挣扎，呈现特有的安静不动状态，抗抑郁中药可明显缩短不动状态的持续时间，该实验应同时利用开野法测定小鼠的自主活动，以避免中枢兴奋药的干扰。
将小鼠或大鼠尾部1cm位置贴在一水平木板上，木板与地面相距1m左右，使动物呈现倒挂状态。悬挂的两侧用木板隔开动物的视线。勿使小鼠尾部扭曲折叠。记录6min内动物不动时间，并观察挣扎幅度。不动指标为：“动物除呼吸外所有肢体均不动”。
（二）慢性组和应激模型（chronic mild stress）
动物在遭受长期应激后出现一系列情绪行为改变，如自发活动减少，学习能力下降，食欲减退等。Katz等首先用这一方法评价抗抑郁药的药效。Willner等对这一方法进行了改进，降低了应激强度，此模型将药效观察指标规范化，采用蔗糖水饮用量测定法。遭受慢性应激刺激的大鼠出现饮用量下降的现象，称为快感缺失。
1．束缚制动慢性心理应激反应模型
将造模Wistar大鼠，体重180～220g，正常饮食，在光一暗周期为12h、温度（20±2）℃、安静环境下饲养7天。按体重随机分组，对照组不给任何刺激；模型组给予束缚制动刺激，不给药物；实验组给予束缚制动刺激前给予待试药物。
束缚制动方法：将造模大鼠置于自制的束缚制动筒内，每日通过移动插片而逐步缩小大鼠的活动空间，调节到大鼠不产生强烈反抗的程度。每日束缚制动1次，连续4h，每日开始及结束时间不同，连续2周。造模结束后在动物清醒安静状态下用开场实验（oPen－field test）或鼠尾悬挂实验进行检测。
2．未预知慢性应激模型
用药组及模型组动物共接受21天各种不同的应激，包括冰水游泳、热应激、摇晃、夹尾、禁水、禁食、足底电击和昼夜颠倒。每种刺激2～3次观测动物行为学变化。
3．行为限制方法慢性心理应激反应模型
采用行为限制方法建立应激诱导行为缺损抑郁模型：连续7天将所有动物绑缚在特制的观察笼中，行为限制后对各组大鼠进行旷场实验，以动物在新奇环境之中某些行为的发生频率和持续时间等评价动物在新异环境中的自主行为与探究行为，以尿便次数反应其紧张度。
（三）获得性无助模型（learned helpless）
当动物置于一种不可逃避的刺激环境时，会产生一种绝望行为，表现为对刺激不再逃避，并干扰了以后的适应性反应，此时动物脑内儿茶酚胺水平降低，为一种公认的抑郁状态，抗抑郁药可对抗这种状态。
1．条件恐惧应激法（condition fear stress，CFS）
将经过7天驯化的SD大鼠按体重随机分为空白对照组、条件恐惧对照组、条件恐惧阳性和条件恐惧给药组。标记动物后，分别放入隔音电击箱内，用医用刺激器在1 mA电流下采用电击模式进行随机间歇电击10min，但总电击时间为5min。24h后，灌胃给药或溶剂；给药50min后，将各实验动物分别放人上次电击的同一电击箱中，通过红外传感器观察动物6min在无电击的情况下的活动情况。用记录系统记录以每0．5s动物的活动为一次，所谓动物不动是指动物除与呼吸有关的运动外，没有其他任何的机体运动和胡髭活动等。否则皆定义为活动。
该法既可作为一个焦虑模型，也可作为抑郁模型使用。丁螺环酮药物就是经过该模型筛选出来的。
检测的结果发现，安定类药物作用较强，从第1分钟就显著增加SD大鼠的活动次数，而中药制剂主要增加动物在第4、5、6分钟内的活动次数。
2大鼠获得性无助实验
在遭受无法逃避的电击以后，将大鼠放在可以逃避电击的环境中，呈现逃避行为欠缺，抗抑郁剂能逆转这种行为欠缺。实验采用微机程序控制的大鼠穿梭箱反应仪，穿梭箱由8个体积一致的实验箱构成，每个实验箱中间用带门洞的隔板隔为两个相等小室，各箱均通过一主控器与微机相连，箱底部为不锈钢网栅，与电击装置相连。实验由两部分组成，第1部分为获得性无助抑郁模型建立期。第2部分为条件性回避反应学习期。当大鼠在仅有灯光的条件刺激期穿梭到箱的另一侧以免遭电击时，记为回避反应；当大鼠在同时具有灯光和电击刺激的情况下穿梭到箱的另一侧以躲避电击时，则记为逃避反应。实验程序由微机控制，回避次数及逃避次数由微机自动记录。当大鼠的回避加逃避失败次数＞2次时定为失败动物。
3．跳台法
本实验同样是将大鼠放在可以逃避电击的环境中，装置是分割为两问的反应箱，底面铺以铜栅，可以通电，电压强度由一变压器控制。每间左后角置一橡胶平台。动物受到电击，其正常反应是跳回平台以躲避伤害性刺激。多数动物可能再次或多次跳至铜栅上，受到电击后又迅速跳回平台。记录每只大鼠跳上平台的时间，即反应时间；第1次跳下平台的潜伏期；受到电击的次数或称错误次数以及第1次跳下平台后5min内在铜栅上所呆的累计时间，即停留时间，以此作为学习成绩。24h后重做测验，此即记忆保持测验。
（四）条件性饲养模型
一般包括压抑模型、分离模型、怀孕动物模型等。一般常用分离模型。由于分离而致动物烦躁，睡眠减少，随之出现自发活动下降，群居障碍，食欲下降，愁容，萎缩一团。如猴母子分离模型、雌雄配对仓鼠分离模型、大鼠离群孤养模型等。
谢忠礼用慢性利血平加孤养抑郁性神经症模型研究菖欢胶囊对大鼠行为学改变。2～3周龄的雄性大鼠单独隔离饲养，与群居喂养大鼠相比，活动增多，而2个月龄大鼠隔离，则引起攻击和残杀行为。
此模型还可结合其他模型一起实验，如结合药物相互作用模型，还可结合大鼠不可预测性长期温和应激模型。
（五）神经生化功能改变模型
该类模型共包括三种类型：药物诱导的抑郁模型、脑损伤模型（嗅球切除模型）、电诱导的抑郁模型。其中以药物诱导的抑郁模型最多，常见的有利血平拮抗模型、大剂量阿扑吗啡拮抗模型、色氨惊厥增强模型、5－HT诱导的甩头行为、小鼠育亨宾诱导的致死模型、苯丙胺阶段模型和氯米帕明诱导的抑郁模型等。用来探讨抗抑郁药的作用机制，或用来初筛未知化合物的药理作用特性。
1．药物诱导的抑郁模型
（1）拮抗利血平、四苯嗪利血平、四苯嗪具有排空脑内单胺神经递质的作用，从而引起动物行为和生理上的变化。此实验包含三方面独立的生物学检测，因为利血平引起的上眼睑下垂、体温下降及强直，四苯嗪引起的木僵和上眼睑下垂，可分别被α－肾上腺素能或5－HT能激动剂、B－肾上腺素能激动剂及多巴胺（DA）激动剂所拮抗。
小鼠尾静脉注射利血平2mg／kg后，立即灌胃给药，60min后将动物单个竖放15s，观察出现眼睑下垂的动物数。
（2）大剂量阿扑吗啡的拮抗阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂。一些抗抑郁剂可拮抗小剂量阿扑吗啡引起的体温下降，实际上小剂量阿扑吗啡降低体温作用通过D2受体起作用，因此有D2受体拮抗作用的抗精神病药也可拮抗小剂量阿扑吗啡的降温作用。而大剂量阿扑吗啡的降体温作用不仅通过DA神经系统起作用，而且有去甲肾上腺素能神经系统的参与，更有利于评价具有去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制作用或增加NE神经传导的抗抑郁药。
阿扑吗啡诱导小鼠刻板行为实验：观察记录腹腔注射药物30min后，皮下注射16mg／kg的阿扑吗啡小鼠嗅觉刻板行为时间、站立次数及肛温等，检测药物是否能拮抗阿扑吗啡降体温作用。
（3）5－羟色氨酸诱寻的甩头行为5－HT通过激动脑内5－HT2受体，可以引起小鼠甩头行为，给予5－HT的前体5－HTP后，转运到脑内增加外源性5－HT，也可产生甩头行为，很多抗抑郁剂均可通过增强脑内5－HT神经系统功能，加强这种甩头行为。
2．脑损伤横型
（1）大鼠嗅球切除模型大鼠切除嗅球后出现许多行为改变，如自发活动增加，学习记忆能力下降，应激反应增强，进食和性行为政变等，抗抑郁剂能特异性地逆转这些行为变化。造模；麻醉大鼠，暴露颅骨。将电热探头垂直插入颅内，破坏嗅球。术后连续输药14天进行行为学测试。
（2）卒中后抑郁采用颈内动脉线栓法制备局灶性脑缺血大鼠模型，在此基础上综合孤养、应激处理，大鼠清醒后移入笼内进行16天孤养，在术后1周相继给予7天的中度不可预测应激处理。应激因素包括：电击脚底，寒冷刺激，热刺激，摇晃，夹尾，禁水、禁食，昼夜颠倒，以达到复合制备出卒中后抑郁大鼠模型。
（3）电刺激角膜诱导的抑郁模型抗抑郁药一般给药2周以上才有效，本法药物处理后30min时给予一定参数电刺激雄性小鼠角膜，利用角膜电极及脉冲刺激仪，观察所诱发的5min内最长持续不动时间，其消除以小鼠双后足离开原地为准。这种不动状态与脑内单胺神经递质有关，这与抑郁症的单胺学说一致。