公元211年，刘备草草完成称帝、封臣等活动之后，不顾手中大臣们的劝阻，仓促下令东征。在部署上，刘备以白帝城(四川奉节县东白帝山上)作为本阵，以江州(重庆市嘉陵江北岸)作为后援基地(由赵云负责)，沿着长江三峡推进，前军大约有四五万人。
由于战争不宜拖的太久，刘备不断派人找吴军主力出来决战，吴军守将陆逊概不理睬，仍然坚壁固守。刘备无奈，加之天气闷热，便命令军队从巫峡建营直至夷陵界首，蜀汉军由于战线过长和沿途布防，前线军队大约只有不到4万，加上刘备连营数百里，更是分散了兵力。闰六月，陆逊用火攻展开了吴军的第一次反攻，以密集兵力消灭了蜀汉的军锋，斩杀汉军先锋张南。
不久，吴将朱然、韩当等和防守夷道的吴军孙桓部相配合，对汉军进行两面夹击。
朱然先切断汉军的退路，刘备慌忙而逃，结果被潘璋在涿乡(夷陵以西)痛杀一阵，遭到重大损失，史称“涿乡歼灭战”。刘备经此一役，已经完全丧失了斗志，仓皇中率领残余部队向江北的黄权部靠近，并且在马鞍山(湖北宜昌西北)据守，试图抵挡吴军反攻。但吴军诸将的英勇冲锋使汉军顷刻间土崩瓦解，溃散而逃，刘备只得退缩到秭归，准备收拾残部。
然而吴将陆逊根本不给刘备任何撤退的机会，乘胜追击，主力直指秭归，吴军孙桓部则插入夔道(三峡夔巫角南岸一带)，切断了汉军的归路。吴军继续他们狂风骤雨般的攻势，一直“送”刘备到白帝城下。此时，赵云率部入援白帝城，陆逊也担心曹魏南下，所以下令撤军，夷陵之战结束。
经过夷陵之战，荆州的归属问题最后得到解决，吴国占据荆州，蜀汉保有西川，两国形成了一种均势。而同时两国联盟又和大国曹魏保持了一种相对的均势，所以曹魏几十年间一直采取守势，不敢贸然兴边事，战后三方的版图也是基本稳定不变。