乾隆也看出了他的野心，想出了一个解决的办法，就是战胜准部之后，召见有功人员到避暑山庄来入觐，皇帝原想利用这个机会把他调离蒙古老巢，以消除后患。但是狡猾的阿睦尔撒纳看穿了朝廷的用意，早有应变方法。他先是一再迁延地上路，后来走到乌隆古河时又谎言“暂归治装”，终于从间道逃回塔尔巴哈台，公开与清廷对抗了。一时间，“伊犁诸喇嘛、宰桑劫掠军台，蜂起应之”。当时清军因准部已平，大部分撤回内地，在伊犁只有班第与鄂容安所领的五百名官兵办理善后，根本没有想到阿睦尔撒纳会突然反清，结果被叛兵杀害，而在乌鲁木齐的定西将军永常也不敢赴援，只好先退守巴里坤，天山南北顿时又变乱四起了。
在阿睦尔撒纳反清后不久，喀尔喀蒙古也追随叛乱。他们原与清廷关系很好，只是在这次征讨准部的行动中，清廷在喀尔喀地区征丁征马，骚扰很大，引起民众不满，高层权贵又因他们的活佛兄弟被清廷处死而感到疑惧与不安，因而参与阿睦尔撒纳的行列。喀尔喀部长青滚杂卜将“卡伦、台站兵丁尽行撤回”，使清政府北路台站几乎全部瘫痪，军情联络中断。
针对新发生的大变局，乾隆皇帝又制定新方案。他先任命了一批武将，如策楞为定西将军、达尔党阿为定边左副将军、玉保为参赞大臣等等；同时又调整了卫拉特四部汗位人选，这一切都有助于平定阿睦尔撒纳的叛乱。
乾隆见喀尔喀撤回站兵，乃命在额尔齐斯办理屯田的另一位喀尔喀亲王成衮札布带兵迅速镇压青滚杂卜，不久乱平，稳定了喀尔喀的局势。乾隆二十一年正月，各路官兵将抵伊犁时，阿睦尔撒纳怕被清军捕获，派人去清营地，诡称：阿睦尔撒纳已被台吉诺尔布擒获，现正在押送前来途中。参赞大臣玉保信以为真，立即驰报定西将军策楞，策楞也不审虚实，飞奏朝廷。乾隆帝以贼渠被擒，宣示中外，并封赏策楞等人，结果发现是一大骗局，而让阿睦尔撒纳轻易脱逃。皇帝大怒，降旨将策楞等拿解入京治罪，重新任命以达尔党阿为定西将军，兆惠为定边左副将军，继续往剿阿睦尔撒纳及其叛众。
乾隆二十二年，清廷命成衮札布、兆惠等分兵两路进剿，大军在前进过程中，随军的绿营兵丁留在适合农耕的地方屯垦，又召募了一批回民帮助种地，如此则一面解决了军粮供应问题，一面又截断了准部兵丁的退路，而适在此时，准噶尔地区“瘟疫流行，死亡相望”，因此官兵长驱直入，阿睦尔撒纳在清军进逼下，仓皇逃生，窜往哈萨克。清军派人到哈萨克部长阿布赍处说明政府缉捕阿睦尔撒纳的决心，希望他予以协助。阿布赍已向清廷“遣使入贡矽，当然答应照办。不过在同年六月阿睦尔撒纳逃亡至哈萨克时，发现他的马匹牲口被人分散，机警的阿睦尔撒纳觉得不妙，便将器械鞍马抛弃，轻装随着少数人渡过额尔齐斯河逃往俄国了。
乾隆皇帝对于阿睦尔撒纳的脱逃很是忧虑，他认为这个“游魂远窜，’将来必不能久甘穷困，势必滋生事端，为患边境”，“逆贼一日不获，西路之事一日不能告竣”，尤其是阿睦尔撒纳逃入俄国，更是感到不安，因为“俄罗斯既收留叛贼，始未尝不欲抚而用之”，因而下令理藩院行文与俄国交涉。根据雍正年间订立的《布连斯奇条约》中议决的条文“彼此不允许留逃人”一款，强烈要求俄国引渡阿睦尔撒纳。俄国政府最初支吾推托，捏造谎言说阿睦尔撒纳已“落水身死”，实际上西伯利亚总督庇护了阿睦尔撒纳，把他“安置在托波尔斯克二十俄里外已经废弃的库杜斯克酒厂一所房子里”居住。后来阿睦尔撒纳患天花身亡，俄国见奇货已不可久居，又在清廷不断交涉下，便将阿睦尔撒纳的尸体送到恰克图，交给清廷官员验视。阿睦尔撒纳的死亡，也宣告了清廷第二次征讨准噶尔战争的结束。
准噶尔战事的胜利确实巩固了清朝西北边防，也巩固了多民族国家的统一，更巩固了乾隆皇帝的统治地位，对于西北地区与中原内地经济及文化的交流同样具有重要意义。只是清朝皇家对准噶尔族人有成见，认为他们是难制的敌人，因此在两次征剿战役中，使用了残酷的屠杀手段，到了“凡山陬水涯，可渔猎资生地，悉搜剔无遗”的程度，甚至对已归降的无辜民众，也悉数屠杀，使准噶尔人口大量减少，这是严重的错误。
四、统一回疆
现在新疆南部塔里木盆地周围，在明末清初，存在着一个信奉回教的汗国，早期称为喀什噶尔汗国，后来因首都迁到叶尔羌，又改称为叶尔羌汗国。由于居住在这个汗国内的人几乎都是回教信徒，清朝称该地为回疆。
这个回教的汗国，因为处于强大的准噶尔蒙古的周边，经常受准噶尔的侵凌。康熙十九年（一六八○），准部噶尔丹称霸时，就灭掉了叶尔羌汗国，利用一批傀儡回人首领为他治理回疆。噶尔丹被康熙消灭后，回部首领玛哈木特和卓木（“和卓木”，译言“圣裔”也）企图恢复伊斯兰汗国，却被噶尔丹的继承者策妄阿喇布坦派兵征服，并把玛哈木特俘送伊犁禁锢，玛哈木特的两个儿子，长名波罗尼都（又译称布拉尼敦）、次名霍集占，即所谓的大小和卓木，也被准部当作人质，在伊犁不得自由。另有不少回人也押运到伊犁，利用他们的农耕技术，为准部垦地输赋。
乾隆二十年（一七五五）清军一征准噶尔攻陷伊犁时，准噶尔汗达瓦齐被捕送北京，玛哈木特早已去世，他的二子乘机逃脱，率领部众向清军投诚，乾隆皇帝对他们的遭遇甚为同情，特别降谕说：“投诚之和卓木，原系叶尔羌、喀什噶尔回部之长，羁留为质，情甚可悯，着即令彼等前来入觐后，仍令复回回部。”可是不久发生了阿睦尔撒纳反叛事件，大小和卓木因而未能入京朝觐。不过皇帝还是派兵送大和卓木波罗尼都回叶尔羌，“使统其旧部”，留小和卓木霍集占于伊犁“掌回务”。清廷并分派官员赴回疆各城晓谕，招服回民归顺，天山南路各地回民都欣然接受。不料，此时却发生了大小和卓木的叛乱。
在阿睦尔撒纳反时，小和卓木霍集占就曾“率众迎逆”，暗中参加了叛乱，到阿睦尔撒纳逃亡俄国时，霍集占就从伊犁潜逃回叶尔羌，唆使其兄一同策划起事。
乾隆皇帝本想利用大小和卓木在宗教上的影响力去招服叶尔羌与喀什噶尔人民，从而安定回疆的；但是事与愿违。据回民事后对清朝官员说：大和卓木本来“欲安集回地人民，听候大皇帝谕旨，而霍集占不从”。霍集占对他哥哥说：“若听大皇帝谕旨，你我二人中必有一人唤至北京为质，当与禁锢何异？莫若与中国抗拒，地方险远，内地兵不能即来，来亦率皆疲惫，粮运难继，料无奈我何。且准噶尔已灭，近地并无强邻，收罗各城，可以自立。”波罗尼都受了他的蛊惑，决意反清了。他们随即“传示各城回目，整备鞍马、器械”，不久“叶尔羌、喀什噶尔、和阗所属之数十万回户皆从之起事。”
乾隆二十二年（一七五七）五月，清朝派出的招抚使阿敏道到南疆后，又被大小和卓木杀害，随从的一百多人也无一幸免，回部反清愈演愈烈。
乾隆皇帝闻讯后，一连颁降几道谕旨，其中可以看出他对回变的看法及计划。第一，他认为大小和卓木之乱必须予以征伐，进军时间可以稍后到明年。第二，目前准噶尔阿睦尔撒纳之乱尚未平，以擒获阿贼为先。第三，征讨回部较为容易，用兵不难。也就是因为皇帝轻估了回部的实力，使得日后出征的兵将吃了不少亏。
乾隆二十三年正月，准噶尔的乱事大体上已平定，皇帝着手对付回疆了。他先以回酋霍集占罪状宣谕回部各城，讲出用兵的原因，希望回人归顺，凡来归的“安居如旧”，助恶的则“悉行剿除”。随即任命雅尔哈善为靖逆将军，率满汉兵一万多人，由吐鲁番进攻库车。库车是通往回部的门户，而“其城依山岗，用柳条沙土密筑而成”，相当坚固，易守难攻。雅尔哈善是文人出身，历任知府、巡抚等官，自命儒将，实不知兵，他不认真指挥，不巡营垒，也不听诸将建言，以为回民不足一战。清军万余人攻库车，大炮齐发，一连两日，均未攻下。大小和卓木闻库车被困，乃亲率三千马兵由阿克苏赶来增援，结果却被清军击破，退入库车城中，清军大有一举尽灭大小和卓木之势。
霍集占等退保库车后，清军没有乘胜攻城，也不派兵巡查动静，雅尔哈善“坐守军营”，“略不设备”，致使霍集占等乘夜突围遁走。雅尔哈善后来以贻误军机罪被革职解京处死，另有将官多人也受到死刑的判决。
皇帝于是重新布局，任命纳穆泰为靖逆将军，三泰、富德、阿里衮、舒赫德为参赞大臣，又重用兆惠率军由天山北路往征南路，并且说：“办理回部，仍于兆惠是赖。”兆惠的心头压力由此可知了。更让兆惠感到责任重大的是，皇帝在二十三年七月间传谕兆惠说：“回人素称怯懦，近来屡经剿捕，畏我军威，乞降相续”、“如擒获霍集占，各城自然归附，兆惠即加意奋勉，以奏虏功。”好像回人胆小都怕清军，因此也没有拨发大量的兵丁与军费给兆惠，让他以优势去作战。
兆惠于八月间从伊犁出发，开始只有八百人，而且去南疆行程有千里之遥，道路又不完好，因此行军十分艰苦。所幸当时不少重要回城如阿克苏、乌什、和阗、沙雅尔等都先后归顺，也被清军取得。大小和卓木则分别据守喀什噶尔与叶尔羌，互为犄角，准备对清军负隅顽抗。
皇帝在京城听到回疆各城相继投降的消息，十分高兴，认为“霍集占不日就擒”、“大功即日告成”，还命令军机大臣等计划回疆平定后的善后事宜。不料此时，前线传来兆惠被困的不幸消息。
原来兆惠在十月间开始进攻叶尔羌时，霍集占已于叶尔羌城外坚壁清野。兆惠又掘壕筑垒，加强工事。而霍集占拥兵一万三千多人，实力不弱，兆惠所率领的清军仅三千人，可谓孤军深入。叶尔羌是南疆大城，周长十多里，四面有十二个城门，兆惠在城东的黑水河“自水草处，结营自固”，由于兵少，兆惠只能围攻城的一面，参战的清军约一千多人，先遭回军诱骗，再被回军大举包围。清军尝到败绩，只好且战且退，浮水还营，勇将高天喜、参赞大臣鄂实（鄂尔泰的次子）、都统三格等将官皆战死，兆惠也负伤。清军以残余兵力“据壕结寨”、“筑长围以相持”，回军则以万余之众包围，形势非常危急。回军又不断以炮轰、水淹、偷袭等方式攻击黑水营清军，兆惠则一面向中央求援，一面率军勇敢迎敌，艰苦地坚持了三个月之久。这便是著名的“黑水营”之役。
乾隆皇帝不愧是明君，他得悉兆惠被围之后，曾发表一篇长论，其中有：
……向来之轻视逆回，乃朕之误，又何忍以妄进轻敌为兆惠之责乎？……
皇帝如此引咎自责，不罪前线将帅，当然给了兆惠等人很大的激励。乾隆同时又从重奖赏了兆惠及一些回部首长，封公封王，并对阵亡死难者议典议恤或从优封赏，以安定军心。
兆惠等在黑水营的境状确实十分险恶，先后与回军接战五次，真是死里求生。霍集占后来在黑水营外筑一道长垒，想困死清军，不久后又在上游掘水淹灌清军大营。兆惠都设法予以解除破坏，只是“拒守日久，粮日乏，仅瘦驼赢马亦将尽”。这时虽有纳穆札尔与三泰的援军赶来，但人数不多，又被霍集占的三、四千大军围困，直到乾隆二十四年正月，参赞大臣阿里衮、舒赫德等领兵四千人到来，才与富德的一军会合，包围了霍集占的回军，在富德与兆惠两军内外夹攻下，霍集占的回军土崩瓦解，狼狈逃窜，黑水营之围遂解。
皇帝听到兆惠等脱险之后，十分欣喜，并作了几项重大决定：一、坚持征讨，痛斥“罢兵息事”之论与一些“怯懦无知之人”。二、纠正轻敌冒功之弊，大调兵丁两万人，战马三万匹，并充分准备粮草军费。三、重用回部降人，分别封赏他们，鼓励他们从征效力。
乾隆二十四年六月，在兵多粮足的优势下，兆惠与富德两位将军分别率领大军出发。兆惠攻大和卓木波罗尼都防守的喀什噶尔，富德则负责进剿叶尔羌的霍集占。在清军逼进之际，大小和卓木竟将喀什噶尔与叶尔羌两地回民迁移，焚城砍树，携带兵马眷属弃城往巴达克山逃去。有部分不愿随和卓木逃亡的回民，他们分别从喀什噶尔与叶尔羌写信给清朝将军，表明他们愿意投诚，并请清军速来援救。兆惠等一面将军情上报朝廷，一面接受回民的归顺。皇帝收到前线军报之后，给兆惠等指示说：挑选精兵数千，每人给马三匹，足备口粮，紧急追袭二和卓木，“总以务获逆贼兄弟，始可告成功”。至于一般回民应恩威并用，施以离间，敌必自溃。巴达克山首领亦令献送大小和卓木，“违则诛剿”。兆惠等遵照皇帝命令行事，果然收到良好效果，清军先大事招降，来归的回民很多，使得大小和卓木只有旧部四、五百人随行逃入巴达克山。清军加紧追杀，在巴达克山界伊西洱库尔两岸又歼灭了不少回军。霍集占兄弟后来被巴达克山汗素勒坦沙杀死，并将两人首级献送给了清军。至此，大小和卓木之乱正式平定。