显德元年（955年）七月，刘词任永兴军节度使、行京兆尹，赵普被辟为从事，与楚昭辅、王仁赡同事。次年十二月刘词死，虽然刘词在遗表中向朝廷推荐赵普，但没有被朝廷任用，此后行踪当是如王铚所说，在滁州教蒙童为生。显德三年，后周世宗攻打南唐的淮南时，滁州“有镇州赵学究在村中教学，多智计，村民有争讼者，多诣以决曲直”。此次世宗亲征，除以向训、王朴、韩通等留守东京外，文武大臣们例皆从征，宰相范质亦在从征之列，“世宗用兵淮上，太祖拔滁州，宰相范质奏（赵）普为军事判官”，为州的幕职官。赵普与赵匡胤的初次相见在滁州，不论是赵普“时为郡之参佐，断事明敏，狱无冤者，太祖闻名召见与语，深器之”，还是赵匡胤微服私访赵普于村中私塾，赵普从此与赵匡胤结识。赵匡胤的父亲赵弘殷当时也领兵在淮南作战，生病于滁州，赵普不仅朝夕侍奉，又与赵匡胤父子攀附为同宗。不久，后周退兵，滁州复归南唐，赵普调任渭州（今甘肃平凉）军事判官。同年，赵匡胤升任殿前都指挥使随后又兼领匡国军节（同州，今陕西大荔）节度使，辟赵普为节度推官，赵普从此投入赵匡胤的幕府。显德四年，赵匡胤改领义成军（滑州，今河南滑县东）节度使，次年又改领忠武军（许州，今许昌）节度使，赵普一直留在赵匡胤的幕府，原刘词的幕僚楚昭辅、王仁赡也先后投入赵匡胤幕府，都成为赵匡胤的心腹。显德六年六月，赵匡胤升任殿前都点检。同月，世宗死，年仅7岁的柴宗训即位，为赵匡胤篡夺帝位提供了良机。七月，赵匡胤改领归德军节度使，赵普升为节度掌书记。
显德七年（宋建隆元年，960）正月元旦，在赵匡胤的精心策划下，指使人谎报辽军入侵，后周宰相范质等仓卒命赵匡胤率禁军北上抵御，于初三日当晚到达在当时黄河南的陈桥驿，次日清晨发动兵变，“都押衙上党李处耘，具以其事白太祖弟匡义”，赵匡义“即与处耘同过归德节度掌书记蓟人赵普”，赵“普与匡义入白太祖”，“陈桥兵变”成功，“先遣客省使大名潘美见执政谕意，又遣楚昭辅慰家人”，在“义社兄弟”、殿前都指挥使石守信等人的内应下，赵匡胤顺利地夺取后周政权，建立宋朝。为稳定局势的需要，也由于赵匡胤幕僚们原来的官职太低，宋朝建立后只得仍留用范质、王溥、魏仁浦为宰相，吴廷祚为枢密使。在随后升迁的霸府幕僚中，位列第二的赵普为右谏议大夫、枢密直学士，参与掌握枢密院的军事大权。同年五月，从征平定潞州李筠。八月，即升为兵部侍郎、枢密副使，在赵匡胤霸府幕僚中第一个升为两府大臣的。宋太祖自建立宋朝以来，最关心的是如何避免继后周而成为第六个短命政权，赵普建议对方镇“稍夺其权，制其钱谷，收其精兵”，借以加强皇权；对名望已高的石守信等军事将领，采取收其兵权的方针，以避免可能的“兵变”，都被宋太祖采纳而先后实施，并逐步收到了预期的效果，赵普也日益。受到信任。建隆三年，留用的枢密使吴廷祚首先被罢职出为节度使，赵普接任枢密使。乾德二年（964年）正月，范质、王溥、魏仁浦同日被罢相时，学识不多的赵普，显然事前并不了解新宰相的任命制度，因而没有能在罢免旧相前，向宋太祖提出合适的建议，以至于在建国的第五年，出现任命赵普为新宰相时，敕书没有在任宰相签署的尴尬场面，最后不得不以皇弟、“使相”赵光（匡）义的同平章事衔署敕，这是自唐中叶设使相以来，使相行使宰相职权唯一的一次。赵普任宰相后，虽尽心辅佐太祖，但赵普“独断政事，太祖疑其专恣，欲用薛居正、吕馀庆为相，普恶其与己同列，但令参知政事”。
赵普收礼
从宋太祖取得政权开始，到平定南方，赵普是主要的谋士，立了不少大功。宋太祖拜赵普为宰相，事无大小，都跟赵普商量。
赵普出身小吏，比起一般文臣来，他的学问差得多。他当上宰相以后，宋太祖劝他读点书。赵普每次回家，就关起房门，从书箱里取书，认真诵读。第二天上朝处理政事，总是十分敏快。后来，家里人发现，他的书箱里藏的不过是一部《论语》。于是人们就流传一种说法，说赵普是靠“半部《论语》治天下”的。
宋太祖信任赵普，赵普也敢于在宋太祖面前坚持自己意见。有一次，赵普向宋太祖推荐一个人做官。接连两天，宋太祖没有同意。第三天赵普上朝的时候，又送上奏章，坚持要求宋太祖同意他的推荐，这下可触怒了宋太祖。宋太祖把奏章撕成两半，扔在地上。
赵普趴在地上，不慌不忙地把扯碎的奏章拾起来，放在袖子里。退朝回家以后，赵普把扯碎的奏章粘接起来，过了几天，又带着它上朝交给宋太祖，宋太祖见赵普态度这样坚决，只好接受了他的意见。再有一次，赵普要提拔一名官员，宋太祖不批准。赵普就像前次一样坚持自己意见。宋太祖说：“我就是不准，你能怎么样？”赵普说：“提拔人才，都是为国家着想，陛下怎能凭个人的好恶专断！”宋太祖听了，气得脸色变白，一甩袖就往内宫走。赵普紧紧跟在后面。宋太祖进了内宫，赵普站在宫门外不走。宫门前的卫士见宰相站在门口不走，只好向宋太祖回报。这时候宋太祖气已经平了，就叫太监通知他，说皇上已经同意他的请求，叫他回家。
赵普做了十年宰相，权力很大。日子久了，就有人想走他的门路，不时有人给他送礼物来。宋太祖经常到赵普家里去，事先也不派人通知。有一次，吴越王钱俶派个使者送信给赵普，还捎带了十坛“海产”。赵普把十坛“海产”放在堂前，还没来得及拆信，正好宋太祖到了。宋太祖在厅堂里坐下，看到这十只坛，就问赵普是什么东西。赵普回答说：“是吴越送来的海产。”宋太祖笑着说：“既然是吴越送来的海产，一定不错，把它打开来看看吧！”赵普吩咐仆人，打开坛盖，在场的人一看都傻了眼。原来坛里放的不是什么海产，竟是一块块金子。宋太祖向来怕官员接受贿赂，滥用权力，看到这情况。心里窝了一肚子火，脸色也就沉了下来。赵普满头大汗，惶恐地向宋太祖请罪，说：“臣没有看信，实在不知道里面是什么东西，请陛下恕罪。”宋太祖冷冷地说：“你就收下吧！他们以为国家大事都由你们书生决定的呢。”打这以后，宋太祖对赵普就有点猜疑起来；不久，又有官员告发赵普违反禁令，贩运木料。原来，当时朝廷禁止私运秦、陇（今陕西、甘肃一带）大木。赵普曾经到那里运木料为自己造住宅。他的部下趁机冒用赵普名义，私运一批大木到东京贩卖。这件事牵连到赵普。宋太祖大怒，要治赵普的罪，尽管其他大臣为他说情，宋太祖还是撤了赵普的宰相职位。
宰相李沆直接批评的虽是陶穀，实际上也批评了当时的宰相赵普之失。赵普虽“寡学术”，却很有权术，对可能与其相位相近的官员，不仅排挤，甚至进行陷害，这次他不仅阻挡了薛居正、吕馀庆进入宰相的行列，而且一改隋唐以来只设宰相，不设副相的制度。由于创设的副相（参知政事），“不宣制、不押班、不知印、不升政事堂”，将参知政事处于宰相助手的地位，不能参与决策。宋太祖原想起用资历学识远比赵普为高的窦仪任宰相，但“赵普忌窦仪刚直，乃引薛居正参知政事”，排挤了窦仪。其后宋太祖又想起用冯瓒为相，赵普就一再设计陷害冯瓒，赵“普言（冯瓒）法当死，太祖欲贷之，普固执不可，必欲处于死罪，冯瓒被流放登州沙门岛（今山东长岛）。赵普从此日益擅权，”尝于视事阁坐屏后设二大瓮，凡中外表奏普意不欲行者，必投之瓮中，满则束缊（束以乱麻）焚之，以是人多怨者“开宝六年（973年）六月，雷有邻告政事堂官员受贿作弊，他们都得到宰相赵普的庇护，宋太祖在查实情况后，决定参知政事吕馀庆、薛居正升政事堂，与宰相赵普同议政事以分其权。八月，赵普罢相以”使相出为河阳（孟州，今河南孟县南）三城节度使。
开宝九年十月，皇弟晋王赵光义在宦官王继恩的策应下，夜入皇宫，“斧声烛影”，杀死病中的宋太祖夺取帝位，是为宋太宗。也是武夫出身的宋太宗，可能对皇位在正常继承的情况下，新皇帝在即位的当年，仍使用去世皇帝的年号，到次年元旦才改用新年号的制度不了解，急于在十二月初一，即改当年为太平兴国元年，即使是竭力为宋太宗继承问题进行粉饰的南宋史学家李焘，也不得不说：“上（太宗）以亲政逾月，特与天下更始，非故事也。”
次年三月，赵普自河阳入朝，升太子少保留京城奉朝请，后虽又升太子太保，但没有受到重用，郁郁不得志。太平兴国六年（981年）九月，适有原宋太宗幕僚如京使柴禹锡，告皇弟秦王赵廷美（匡美、光美）骄恣，可能有阴谋。太宗召问赵普，富于权术的赵普感到升迁的机会来临，立即表示“愿备枢轴以察奸变”。随后又编造了“金匮之盟”，据说是建隆二年六月，太祖、太宗的生母杜太后死前，对太祖说：“汝死当传位汝弟”，而且是赵普“即就榻前为誓书，于纸尾署曰：臣普记。上（太祖）藏其书金匮”。使宋太宗“大感悟”，赵普编造的故事，为他杀兄夺位制造了“合法继承”皇位的“根据”，解决了他继承皇位的合法性问题。他立即对数年来没有重用赵普表示歉意，“召普谓曰：人谁无过，朕不待五十已尽知四十九年非矣”。于是，以赵普为司徒兼侍中，这是北宋前期最高的宰相职衔，遂成为首相，后又封为梁国公。
赵普任相后，积极迫害秦王赵廷美。太平兴国七年三月，赵廷美罢开封尹，改授西京（今洛阳）留守。同年五月，又设计诬告秦王赵廷美与次相卢多逊勾结谋反，卢多逊全家被流放崖州（今海南崖县西北）；赵廷美“勒归私第”，秦王府幕僚、小吏6人被斩。赵普又指使开封知府李符，诬告赵廷美“不悔过，怨望，乞徙远郡，以防他变”。赵廷美因而被降封为涪陵县公，房州（今湖北房县）安置。在宋太宗、赵普的淫威下，当时没有人敢为赵廷美说话，只有宋太宗的长子、赵元佐“独申救之”，也无济于事。次年十月，赵普再次被罢相，以“使相”侍中衔出为武胜军（邓州，今属河南）节度使，后移山南东道（襄州，今湖北襄樊）节度使。在宋太宗次子赵元僖的推荐下，端拱元年（988年）二月，再以侍中为首相。淳化元年（990年）正月，赵普因病罢相改任西京留守。淳化三年（992年）春，以病求退，拜太师，封魏国公，给宰相奉禄以养病。七月十四日，病死，终年71岁，追封真定王，谥忠献。
赵普有一子名承宗，羽林大将军，曾知潭、郓州，颇有政声。有女二人，皆已成年。赵普妻坚请准予出家为尼。诏授以智果、智园大师。赵普一生在政治舞台上活动了五十年。作为封建时代地主阶级的政治家来说，是一个有一定远见的历史人物。他所佐治制定的巩固中央君主集权和地方分权的方针、政策，对于结束长期政治动乱、实现中原统一是有贡献的。对于深刻的消极后果来说，他同样是负有历史的责任，作为一代名相，他胸中缺少学问，而以所谓半部《论语》治天下，这当然妨碍他作出更积极的贡献。赵普以个人对君主的忠诚三次任相，在整个居相期间，看不到他造福人民的政绩，这是最大的缺憾。