二、内生致热原
发热激活物不能直接作用于体温调节中枢，是由于其分子量过大，难以通过血脑屏障，这提示发热激活物仅是发热环节的起始点。结合临床细菌、病毒等感染性疾病的观察发现，在发热过程中多出现白细胞活化或数量增多的临床变化，提示白细胞可能参与发热效应，1948年Beeson 将生理盐水注入家兔腹腔，收集无菌性渗出液中的白细胞进行培养，发现其中有使机体体温升高的物质，称为白细胞致热原（leucocytic pyrogen，LP），随着研究的深入，发现LP 的本质是白细胞介素‐1，属于细胞因子，由于是来自体内并能致热的物质，与外致热原相对应，就称为内生致热原，因此白细胞致热原也是内生致热原的一种，而且多种具有吞噬功能的细胞，在受到细菌等发热激活物刺激时都能产生EP，其中包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞，而内皮细胞、淋巴细胞、神经胶质细胞以及某些肿瘤细胞等也能产生EP，因此，内生致热原（EP）是指在发热激活物的作用下，体内相应靶细胞产生和释放的能引起体温升高的物质。目前发现，内生致热原除IL‐1外，还包括肿瘤坏死因子、干扰素、IL‐6、巨噬细胞炎症蛋白‐1、IL‐8、内皮素等，多数为炎症相关细胞和免疫细胞分泌的细胞因子，其本质多为蛋白质。目前，在确定内生致热原与发热关系的研究中，往往遵循以下研究模式来确定其内生致热原的角色：①在发热激活物的作用下，机体或白细胞产生或分泌该物质水平升高。②提高该物质水平可以导致发热。③采用拮抗剂等手段下调该物质水平，由其引发的致热效应可以被阻断。以下介绍几个典型的内生致热原的来源与生物学特性。
1．白细胞介素‐1（interleukin‐1，IL‐1）
IL‐1是早期发现的EP 之一，如上所述，是Beeson 从腹腔急性炎症渗出液的白细胞中发现的，由于其中中性粒细胞占95%以上，因此早期研究认为LP 主要来源于中性粒细胞，但Hanson 进一步从其中的白细胞分离出中性粒细胞与单核细胞，分别与表皮葡萄球菌（外致热原）共同孵育培养，结果发现活化的单核细胞产生的IL‐1量远高于中性粒细胞。此外，诸多研究也提示巨噬细胞、肝脏中星状细胞、某些肿瘤细胞等同样能被激活而产生、分泌IL‐1。在ET 所致的发热动物模型中，血清中IL‐1水平显着升高，而且进一步在鼠、兔等动物实验中，静脉注射IL‐1以及将IL‐1导入POAH，均可引起机体发热，而且发热效应可以被解热药水杨酸钠阻断。针对IL‐1理化性质的研究发现，IL‐1是一种糖蛋白，分子量为17kD，有两种亚型：酸性的IL‐1α 和中性的IL‐1β，两者同源性较差，尤其是蛋白序列仅有26%相同，但在体温调节中枢的下丘脑外侧部有高密度IL‐1受体，可以和IL‐1α 与IL‐1β 两种亚型结合，抑制热敏神经元而兴奋冷敏神经元，可以导致双峰热相，反复注射无发热耐受。
由于IL‐1是蛋白质，经70℃干热30分钟即可灭活，不耐热。
2．肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）
TNF 是一种小分子蛋白质，有两种亚型即TNFα、TNFβ，分子量分别为17kD 和25kD，与IL‐1相似，不耐热，70℃干热30分钟即可灭活，并且可由细菌和内毒素激活的巨噬细胞与淋巴细胞分泌。最初发现TNF 可抑制肿瘤生长，但也发现TNF 静脉与脑室注射可以引起鼠、兔等动物发热，并且伴随有脑室内前列腺素E 水平的上升，若使用环加氧酶的抑制剂如布洛芬进行实验性干预，可以阻断TNF 引起的发热效应，证实TNF 的确可以充当EP 的角色，而且分别注射小剂量与大剂量的TNF，可以引起单、双峰热相，也无发热耐受性。
3．干扰素（interferon，IFN）
干扰素是细胞对相邻细胞病毒感染的反应产物，有IFNα 和IFNγ 两种亚型，是分子量为15～17kD 的糖蛋白，能抑制病毒复制，在临床上多用IFN 来抗病毒，治疗病毒性肝炎等病毒性疾病，是最早应用于临床的重组细胞因子。但随之就发现注入大量IFN 的患者也可引起单峰热相，分析其发热规律与特点，可能是IFN 可直接作用于体温中枢而导致发热，其特殊之处是反复注射可以产生发热耐受现象。
4．白细胞介素‐6（interleukin‐6，IL‐6）
由184个氨基酸组成，分子量为26kD 的糖蛋白，其来源主要是单核巨噬细胞，而成纤维细胞和内皮细胞也可分泌，ET、IL‐1、TNF 等均可诱导其产生。在发热动物模型中，发现LPS 诱导发热动物的脑脊液中IL‐6的活性明显增高，若将IL‐6基因敲除，可以阻断动物注射LPS 引起的发热，若再输注IL‐6，可以使基因敲除及正常的动物发热，而且布洛芬等解热镇痛药可以抑制其发热效应。
此外，还有白细胞介素‐2（interleukin‐2，IL‐2）、巨噬细胞炎症蛋白‐1（macrophage inflammatoryprotein‐1，MIP‐1）、IL‐8（interleukin‐8，IL‐8）、内皮素（endothelin，ET ）等都是EP，均有类似的实验证实，但仍需深入研究。因此，目前认为内生致热原主要有四种，即IL‐1、TNF、IFN、IL‐6。但EP 中的细胞因子之间还可以相互作用和调节的，如TNF‐α 与IL‐1β 可以诱导IL‐6产生，而IL‐6却下调TNFα 与IL‐1β 的表达水平，提示细胞因子网络可能参与发热的调控。
三、发热时体温调节的机制
（一）内生致热原进入神经中枢的途径
内生致热原（EP）本质是蛋白质，分子量远小于ET，但仍是生物大分子，分子量范围为15～30kD，因此，血液循环中的EP 依然不易通过血脑屏障，但目前研究提示EP 是通过三种途径入脑并作用于体温中枢的。
1．下丘脑终板血管器途径
下丘脑终板血管器（organum vasculosum laminae terminalis，OVLT）位于第三脑室壁的视上隐窝处，与POAH 的体温调节中枢紧邻，此处毛细血管是有孔毛细血管，血脑屏障薄弱，EP 可以进入脑内，目前认为通过OVLT 途径可能是EP 作用于体温调节中枢的主要通路。另有其他研究表明EP 激活OVLT 的巨噬细胞、内皮细胞、神经胶质等，分泌前列腺素E 等物质，通过新的发热介质完成EP 致热信息传递至POAH。
2．EP 直接通过血脑屏障
某些病理情况下，如颅内感染性疾病、颅脑炎症等促使血脑屏障通透性增高，可使IL‐1、IL‐6、TNF等EP大量进入中枢，也可能通过易化扩散入脑。在正常情况下，通过蛋白质分子的饱和转运机制，血脑屏障可转运极微量的EP，但不足以引起发热。
3．迷走神经途径
EP可能通过迷走神经的传入纤维将致热信号传入中枢神经系统，主要的实验依据如下：大鼠腹腔注入LPS后，脑内IL‐1生成增多，而切断膈下迷走神经传入纤维，再腹腔注入LPS，则无明显IL‐1的增多与发热，说明迷走神经的传入纤维可能是向体温调节中枢传递发热信号的通路。
（二）发热中枢的调节介质及其作用
EP 进入中枢神经系统后，有一个潜伏期才引起发热效应，提示EP可能是间接作用于体温调节中枢。进一步研究表明，EP需要通过体温调节中枢的调节介质来改变调定点水平。目前体温调节中枢的调节介质分为正调节介质和负调节介质两大类，其中正调节介质主要包括前列腺素、环磷酸腺苷（cAMP）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、Na＋／Ca2＋比值、一氧化氮（NO）等，主要作用是上移体温调节中枢的调定点；负调节介质主要包括精氨酸加压素（AVP）、α‐黑色素细胞刺激素、脂皮质蛋白A‐1等，主要作用是抑制体温调节中枢调定点上移。目前对于发热中枢的调节介质的研究在不断深入，观察到的实验现象很多，而且相互关系也很复杂。为确定其正调节介质和负调节介质的作用和角色，采用研究模式与EP的研究相似，以正调节介质为例，主要从以下三个方面进行研究：一是外致热原和内生致热原引起发热时，脑内该物质水平升高；二是脑内该物质水平升高可以导致发热；三是采用拮抗剂等手段降低该物质水平或抑制其活性，可以阻断发热效应。因此，在阐述正调节介质和负调节介质的调节效应时，往往罗列上述三种研究模式的实验结果来证实其作用。
1．正调节介质
（1）前列腺素E（prostaglandin E，PGE） 在体外培养实验中，ET 与EP 分别促进下丘脑细胞合成PGE增多，并且动物体验发现，静脉注射EP 引起发热时，脑脊液中PGE 水平升高；通过大脑立体定位后的微注射方法，将PGE 注入下丘脑的POAH区，可引起机体发热，若偏离POAH区，则不引起发热；此外，解热作用药物阿司匹林，可以阻断PGE 合成达到解热与抑制温度升高效应。由此可证实，PGE在发热中枢中发挥正调节介质的生物学效应，上移体温调节中枢的调定点而引起发热。
（2）环磷酸腺苷（cAMP） 根据正调节介质的研究模式，有以下实验依据可证实cAMP上移体温调节中枢的调定点：①静脉注射ET或EP建立家兔发热模型，检测发现脑脊液中cAMP 明显增高，而环境高温引起被动性体温升高时，则不伴有脑脊液中cAMP 的升高，也证实发热的确是调节性体温升高；②进一步研究发现，ET 引起双峰热时，脑脊液及下丘脑组织中的cAMP 含量的变化也与体温同步，呈双峰样改变；③将外源性cAMP注入动物脑室内，可迅速引起发热；④注射磷酸二酯酶激活物尼克酸时，加速cAMP 分解和降低cAMP水平，同时EP 引起的发热也逐渐减弱。
（3）Na＋／Ca2＋比值 关于Na＋／Ca2＋引起调定点上移的实验研究开始于20世纪20年代，到了70年代才逐渐发现其作用模式为：EP → 下丘脑Na＋／Ca2＋比值↑→cAMP↑→调定点上移。主要的实验依据如下：①多种动物脑室内注入NaCl 可引起发热。②室内注入CaCl2则引起体温下降，与此同时脑脊液中的cAMP水平下降。③在脑室内注入EGTA（降钙剂）则引起发热，与此同时脑脊液中的cAMP水平升高；如果预先在脑室内注入CaCl2，再注射降钙剂EGTA则不引起发热，而且脑脊液中的cAMP水平下降。
（4）促肾上腺皮质素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH） CRH 由室旁核细胞与杏仁核神经元分泌的一种41肽的神经激素，是下丘脑-垂体内分泌功能的调节激素，但它可以充当中枢发热正调节介质的角色，以下的实验可以证实：①在体外细胞培养和动物实验中，IL‐1、IL‐6等EP 物质可刺激下丘脑细胞释放CRH；②在脑室内注入CRH，可导致局部脑温、结肠温度升高；③在动物实验中，采用CRH受体拮抗剂或单抗预处理可以阻断IL‐1β、IL‐6引起的发热效应。