第一节 概述
一、应激的概念
应激（stress）是指机体在受到各种因素刺激时所出现的非特异性反应。任何躯体的（physical）或心理的（psychological）刺激，只要达到一定的强度，除了引起与刺激因素直接相关的特异性变化外，还可以引起一组与刺激因素的性质无直接关系的全身性非特异反应。
这种对各种刺激的非特异性反应称为应激或应激反应（stress response），而刺激因素被称为应激原（stressor）。
应激是一种普遍存在的现象，是一切生命为了生存和发展所必需的，它是机体适应、保护机制的重要组成部分。应激反应可使机体处于警觉状态，有利于增强机体的对抗或回避（fight or flight）能力，有利于在变动的环境中维持机体的自稳态，增强机体的适应能力。
二、应激原
凡是能引起应激反应的各种因素皆可成为应激原。应激原可粗略地分为三大类。
（一）外环境因素（external factors）
如温度的剧变，射线、噪声、强光、电击、低压、低氧、中毒、创伤、感染等。
（二）内环境因素（internal factors）
自稳态失衡（disturbance of homeostasis）也是一类重要的应激原，如血液成分改变、心功能低下、心律失常、器官功能紊乱、性的压抑等。
（三）心理-社会因素（psychosocial factors）
大量事实说明，心理-社会因素是现代社会中重要的应激原。职业的竞争、工作的压力、紧张的生活工作节奏、人际关系的复杂、拥挤、孤独、突发的生活事件等皆可引起应激反应。
一种因素要成为应激原，必须有一定的强度。但对于不同的人，应激原的强度可以有明显的不同，在某些人可引起明显应激反应的因素可能对另一些人并不起作用，即使是同一个人，在不同的时间、不同的条件下，引起反应的应激原强度也可不同。如进入陌生环境承担一项新工作可引起某些人明显的紧张、焦虑不安，出现典型的应激反应，但另一些人却可能相当平静。
三、应激的分类
（一）根据对机体的影响程度分为生理性应激（physical stress）和病理性应激（pathologicalstress）
适度的应激有利于调动机体全身各种功能，避开可能对机体造成严重损伤的危险，使机体更有效地应付日常生活中所遇到的各种困难局面，因而具有防御和适应代偿作用。显然，这种应激对机体是有利的，故称为生理性应激又称为良性应激（eustress）。如短暂运动、适度娱乐。如果应激原过于强烈或持续时间过长，可直接导致机体代谢障碍和组织损伤，甚至危及生命，这种对机体造成明显损伤的应激称为病理性应激又称为劣性应激（distress）。如大面积烧伤、长期情绪紧张。把以应激引起的损害为主要表现的疾病称为应激性疾病，典型的如应激性溃疡。
（二）根据应激原的性质分为躯体应激（physical stress）和心理应激（psychological stress）
如温度的剧变、射线、噪声、强光、电击、低压、低氧、中毒、创伤、感染等，给躯体造成刺激甚至损伤。而丧偶、生活孤独、担心不安、居住拥挤、工作负担过重、职业竞争、人际关系复杂等，往往引起过重的心理压力。心理应激可引起人的认知功能异常，如长时间的噪音环境可使儿童认知学习能力下降；还可引起情绪异常，如某些心理社会因素引起愤怒情绪可致出现行为失控，若有冠心病病史者还可诱发心源性猝死。
四、全身适应综合征
20世纪30、40年代，加拿大生理学家Selye 等发现，剧烈运动、毒物、寒冷、高温及严重创伤等多种有害因素可引起实验动物一系列神经内分泌变化，这些变化具有一定适应代偿意义，并导致机体多方面的紊乱与损害，称为全身适应综合征（GAS）该概念首次明确确立应激与疾病的关系。GAS 可分为三个时期：
（一）警觉期（alam phase）
此期在应激作用后迅速出现，为机体保护防御机制的快速动员期。以交感-肾上腺髓质系统的兴奋为主，并伴有肾上腺皮质素的增多。警觉反应使机体处于最佳动员状态，有利于机体的战斗或逃避。但此期只能持续一段时间。
（二）抵抗期（resistance phase）
如果应激原持续作用于机体，在产生过警觉反应之后，机体将进入抵抗或适应期。此时，以交感-肾上腺髓质兴奋为主的一些警觉反应将逐步消退，而表现出肾上腺皮质激素分泌增多为主的适应反应。机体的代谢率升高，炎症、免疫反应减弱，胸腺、淋巴组织可见缩小。机体表现出适应、抵抗能力的增强。但同时有防御储备能力的消耗，对其他应激原的非特异抵抗力可下降。
（三）衰竭期（normaIization or exhaustion phase）
持续强烈的有害刺激将耗竭机体的抵抗能力，警觉期的症状可再次出现，肾上腺皮质激素持续升高，但糖皮质激素受体的数量和亲和力下降，机体内环境明显失衡，应激反应的负效应陆续显现，与应激相关的疾病，器官功能的衰退甚至休克、死亡都可在此期出现。
上述三个阶段并不一定都依次出现，多数应激只引起第一、第二期的变化，只有少数严重的应激反应才进入第三期。
第二节 应激反应的基本表现
应激反应是一种非特异的相当泛化的反应，从基因到整体水平都会出现相应的变化。
这些变化可大致分为三个群体。
一、应激的神经内分泌反应
当机体受到强烈刺激时，应激的基本反应为一系列的神经内分泌改变，其中最主要的改变为蓝斑-去甲肾上腺素能神经元／交感-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的强烈兴奋，多数应激反应的生理生化变化与外部表现皆与这两个系统的强烈兴奋有关。
（一）蓝斑-去甲肾上腺素／交感一肾上腺髓质轴（Locus Ceruleus -Norepinephrine ／Sympathetic‐Adrenal Medulla Axis，LC／NE）
1．基本组成
LC／NE 的基本组成单元为脑干的（主要位于蓝斑）去甲肾上腺素能神经元及交感-肾上腺髓质轴（noradrenergicneurons 及sympathetirc‐drenal medulla axis）。蓝斑作为该系统的中枢位点，上行主要与大脑边缘系统有密切的往返联系，成为应激时情绪、认知、行为功能变化的结构基础。下行则主要至脊髓侧角，行使调节交感-肾上腺髓质系统的功能。
2．应激时的基本效应
该系统的主要中枢效应与应激时的兴奋、警觉有关，并可引起紧张、焦虑的情绪反应。
此外，脑干的去甲肾上腺素能神经元（noradrenergic neurons）还与室旁核分泌促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）的神经元有直接的纤维联系，该通路可能是应激启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的关键结构之一。
应激时该系统的外周效应主要表现为血浆肾上腺素（epinephrine）、去甲肾上腺素（norepinephrine）浓度迅速升高。交感神经兴奋主要释放去甲肾上腺素，肾上腺髓质兴奋主要释放肾上腺素。对将被执行的死刑犯的检测表明，其血浆去甲肾上腺素可升高45倍，肾上腺素升高6倍。低温、缺氧也可使去甲肾上腺素升高10～20倍，肾上腺素升高4～5倍。
交感-肾上腺髓质轴的强烈兴奋主要参与调控机体对应激的急性反应，介导一系列的代谢和心血管代偿机制以克服应激原（stressor）对机体的威胁或对内环境的干扰。儿茶酚胺对心脏的兴奋和对外周阻力血管、容量血管的调整可使应激时的组织供血更充分、合理；α受体激活抑制胰岛素分泌，而β 受体激活刺激胰高血糖素分泌，进而升高血糖以增加组织的能源供应等等。上述作用促使机体紧急动员，使机体处于一种唤起（arousal）状态，有利于应付各种变化了的环境。
但强烈的交感-肾上腺髓质系统的兴奋也引起明显的能量消耗和组织分解，甚至导致血管痉挛，某些部位组织缺血，致死性心律失常等。
（二）下丘脑一垂体一肾上腺皮质激素系统（Hypothalamus‐Pituitary‐Adrenal CortexSystem，HPA）
1．基本组成
HPA 轴的基本组成单元为下丘脑的室旁核、腺垂体和肾上腺皮质。室旁核作为该神经内分泌轴的中枢位点，上行主要与杏仁复合体、海马结构、边缘皮层有广泛的往返联系，特别与杏仁复合体有致密的神经纤维联系。下行则主要通过促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropinreleasing hormone，CRH）与腺垂体和肾上腺皮质进行往返联系和调控。
2．应激时的基本效应
（1）应激时HPA 轴兴奋的中枢效应
HPA 轴兴奋释放的中枢介质为CRH 和ACTH，特别是CRH，它可能是应激时最核心的神经内分泌反应。CRH 神经元散布于从大脑皮质到脊髓的广泛脑区，但最主要位于室旁核。
CRH 最主要的功能是刺激ACTH 的分泌进而增加糖皮质激素（glucocorticoid）的分泌，它是HPA 轴激活的关键环节，无论是从躯体直接来的应激传入信号或是经边缘系统整合的下行应激信号，皆可引起室旁核的CRH 神经元将神经信号转换成激素信号，使CRH分泌增多，或经轴突运输，或经垂体门脉系统进入腺垂体，使ACTH 分泌增加，进而增加糖皮质激素的分泌。
CRH 应激时的另一个重要功能是调控应激时的情绪行为反应，大鼠脑室内直接注入CRH 可引起剂量依赖的行为情绪反应。目前认为，适量的CRH 增多可促进适应，使机体兴奋或有愉快感；但大量的CRH 增加，特别是慢性应激时的持续增加则造成适应机制的障碍，出现焦虑、抑郁、食欲、性欲减退等。这是重症慢性病人几乎都会出现的共同表现。
CRH 还是内啡肽（endorphin）释放的促激素，应激时endorphin 升高与CRH 增加相关。CRH 也促进蓝斑-去甲肾上腺素能神经元的活性，与LC／NE 轴形成交互影响。
（2）应激时HPA 轴兴奋的外周效应 正常未应激的成人约分泌糖皮质激素25～37mg／d。应激时糖皮质激素分泌迅速增加。如外科手术的应激可使皮质醇的分泌量超过100mg／d，达到正常分泌量的3～5倍。若应激素解除（手术完成无合并症），皮质醇通常于24小时内恢复至正常水平。但若应激素持续存在，则血浆皮质醇浓度持续升高，如大面积烧伤病人，血浆皮质醇维持于高水平可长达2～3个月。
糖皮质激素分泌增多是应激最重要的一个反应，对机体抵抗有害刺激起着极为重要的作用。动物实验表明，切除双侧肾上腺后，极小的有害刺激即可导致动物死亡，动物几乎不能适应任何应激环境。但若仅去除肾上腺髓质而保留肾上腺皮质，则动物可以存活较长时间。糖皮质激素的生物学作用十分广泛。应激时，糖皮质激素增加对机体有广泛的保护作用。糖皮质激素升高是应激时血糖增加的重要机制，它促进蛋白质的分解及糖原异生，并对儿茶酚胺、胰高血糖素等的脂肪动员起容许作用。糖皮质激素对许多炎症介质、细胞因子的生成、释放和激活具有抑制作用，并稳定溶酶体膜，减少这些因子和溶酶体酶对细胞的损伤。
糖皮质激素还是维持循环系统对儿茶酚胺正常反应性的必需因素，其不足时，心血管系统对儿茶酚胺的反应性明显降低，可出现心肌收缩力减低、心电图显示低电压、心输出量下降、外周血管扩张、血压下降，严重时可致循环衰竭。
但慢性应激时糖皮质激素的持续增加也对机体产生一系列不利影响。它持续增高对免疫炎症反应有显着的抑制效应，慢性应激时胸腺、淋巴结缩小，多种细胞因子、炎症介质的生成受抑，机体的免疫力下降，易发生感染，慢性应激还造成生长发育的迟缓，生长激素（growth hormone）在急性应激时升高，但慢性应激时受抑。生长激素受抑系CRH 引起，且糖皮质激素升高还使靶细胞对胰岛素样生长因子Ⅰ（insulin‐like growth factor I，IGF‐I）产生抵抗，造成生长发育的迟缓，并常常合并一些行为上的异常，如抑郁、异食癖等。糖皮质激素的持续升高还造成性腺轴的抑制，糖皮质激素对下丘脑的促性腺素释放激素（GnRH）及腺垂体的黄体生成素（LH）分泌有抑制效应，并使性腺对这些激素产生抵抗，引起性功能减退、月经失调等。糖皮质激素的持续升高还对甲状腺轴产生抑制，其可抑制促甲状腺激素释放激素（TRH）、促甲状腺激素（TSH）的分泌，并阻碍甲状腺素T4在外周组织转化为活性更高的三腆甲状腺原氨酸T3。此外，糖皮质激素的持续升高还产生一系列代谢改变，如血脂升高、血糖升高，并出现胰岛素抵抗等。