NMDA 受体是配体门控的离子通道型受体；非NMDA受体主要指海人藻酸（kainate，KA）和α‐氨基‐3‐羟基‐5‐甲基‐4‐异恶唑‐丙酸（α‐amino‐3‐hydroxy‐5‐methyl‐4‐isoxa‐zolep‐propionate，AMPA），是Na＋‐K＋通透性离子通道型受体。纹状体的谷氨酸神经纤维抑制丘脑向大脑皮层发出感觉冲动，当谷氨酸能神经低下时，发放冲动增多，大脑皮层单胺活性增强，引起相应的认知功能异常。由于谷氨酸是兴奋性神经递质，故当谷氨酸含量异常增高时，可引起“兴奋性毒性”损伤。
2．神经肽异常
神经肽（neuropeptide）是生物体内的一类生物活性多肽，与神经递质常常共存于同一神经细胞。神经肽与神经递质的区别在于：神经肽由无活性的前体蛋白加工而成，分子量大，在脑组织中含量低，而神经递质可在胞体或神经末梢直接合成，分子量小；神经肽释放后主要经酶降解失活，神经递质则主要通过神经末梢重吸收反复利用；神经肽的作用缓慢而持久，神经递质的作用快速而精确。神经肽的异常与认知障碍密切相关。有人报道PD 患者脑苍白球和黑质中神经肽水平下降30%～40%，在黑质中胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）下降30%，在丘脑下部和海马区神经降压肽（neurotensin，NT）含量也下降。血管加压素（vasopressin，VP）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）含量减少与记忆力减退相关，给脑外伤、慢性乙醇中毒及AD 病人使用VP 可改善其记忆力减退。促甲状腺激素释放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）可引起行为改变，如兴奋、欣快及暴躁等，TRH 既可以作为一种神经激素通过受体调节其他递质起作用，又可以作为一种神经递质直接起作用。腺垂体分泌的促肾上腺激素释放激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）水平改变，可影响动物的学习记忆能力，ACTH 影响动物学习和行为的关键分子区域是其分子中第4～10位氨基酸残基，该片断能提高大鼠的注意力和记忆力，减轻动物的焦虑行为。多发性硬化（multiple sclerosis，MS）患者丘脑下部-垂体-肾上腺皮质（hypothalamus‐pynear‐adrenocorticode，HPA）轴功能紊乱与其反应迟钝、智能低下、重复语言等认知功能障碍显着相关。根据绝经期女性AD 的发病率高于男性，且经绝后接受雌激素替代疗法者的患病率降低，有人提出性激素代谢紊乱也可能参与了认知障碍的发病过程。
3．神经营养因子缺乏
神经元和胶质细胞可合成、分泌大量的神经营养因子，如神经生长因子（neuro growth factor，NGF）、睫状神经因子（ciliary neuro trophic factor，CNTF）、脑源性神经因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）和胶质源性神经因子（glia‐derived neurotrophic factor，GDNF）等。这些神经营养因子对神经元的存活和神经元突起的生长具有重要作用。已发现在多种神经退行性疾病中均有神经营养因子含量的改变，例如，在PD 患者黑质NGF、BDNF 和GDNF 的含量明显降低，离体和在体实验均证明BDNF、GDNF 和CNTF 对吡啶类衍生物如1‐甲基‐4‐苯基1，2，3，6‐四氢吡啶（MPTP）造成的多巴胺能神经元损伤具有很强的保护作用。
4．脑组织蛋白质异常聚集
脑组织中蛋白质异常聚集可见于一大类神经细胞退行性变性疾病中，如AD、PD等。
蛋白质的异常聚积多与基因变异、蛋白质合成后的异常修饰等因素有关。
（1）基因突变 已发现多种基因异常参与神经细胞的退行性变。例如，在AD 患者，已发现5个相关基因突变，所编码的蛋白质依次为淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老蛋白‐1（presenilin‐1，PS‐1）、PS‐2、载脂蛋白E（apolipoprotein E，apoE）和α2‐巨球蛋白（α2‐macroglobulin）。其中，APP、PS‐2基因突变和apoE 基因多态性可导致APP 异常降解，产生大量β 淀粉样多肽（Aβ），过量产生的Aβ 一方面在神经细胞间聚集形成老年斑，另一方面可导致细胞过氧化损伤，破坏生物膜和细胞内Ca2＋稳态，使一些关键酶失活，进而引起炎症反应和神经细胞坏死。在PD 患者，已发现有30多种不同parkin 基因缺失和位点突变与早发性PD 有关，如α‐synuclein、parkin 和park3基因突变，α‐synuclein基因第209位的核苷酸发生了G‐A 错位突变，使其蛋白质第53位的丙氨酸（Ala）变成了苏氨酸（Thr），变异的蛋白质是PD 患者神经细胞胞浆中特征性嗜酸性包涵体，即路易（Lewy）小体的重要成分。变异的parkin 蛋白可因降解异常而聚集。
（2）蛋白质修饰异常 正常时，蛋白质合成后的加工修饰赋予蛋白质不同的结构和功能，是蛋白质结构和功能多样性的基础。蛋白质的异常修饰导致其结构异常、功能降低或丧失。在AD 患者，细胞骨架蛋白tau 被异常磷酸化（phosphorylation）、异常糖基化（glycosylation，酶促反应）、异常糖化（glycation，非酶促反应）和异常泛素化（ubiquitination）修饰，异常修饰的tau 蛋白沉积在神经细胞中形成神经纤维缠结。关于tau 蛋白异常修饰的机制尚不清楚，目前认为可能与蛋白磷酸酯酶（protein phosphatase）和蛋白激酶（protein kinase）调节失衡有关。蛋白磷酸酯酶催化蛋白质去磷酸化，AD 患者脑中蛋白磷酸酯酶的活性明显降低，使tau 蛋白去磷酸化减弱而发生过度磷酸化。蛋白激酶催化蛋白质磷酸化，在AD患者，大脑颞叶皮层多种蛋白激酶的表达比正常人显着增强，从而造成蛋白质过度磷酸化。
异常修饰的tau 蛋白在神经细胞内聚集可能是AD 患者神经细胞退化的重要机制。
（四）缺血、缺氧性损伤
脑缺血造成大脑皮层损伤是引起不同类型认知障碍的常见原因。统计资料表明：脑卒中患者在发病后出现痴呆的危险性较同龄对照组明显增高；有脑卒中史的老年群体的认知水平也低于无卒中史的同龄老人。脑细胞缺血引起认知异常的机制可能与下述因素有关：
1．能量衰竭和酸中毒
神经元能量储备极少，正常情况下需要不停的血液供应来满足细胞的能量需求。在缺血、缺氧状态下，细胞的能量代谢由有氧氧化转为无氧酵解，致使细胞内ATP 生成大大减少，能量匮乏；同时无氧酵解产生大量乳酸，造成代谢性酸中毒，使细胞膜Na＋‐K＋‐ATP 酶活性降低，细胞内外离子分布异常，K＋大量外流，同时Na＋、Cl－及Ca2＋大量流入细胞内引起细胞损伤；乳酸堆积还可造成神经胶质细胞和内皮细胞的水肿，加重缺血性损伤。
2．自由基损伤
严重的缺血、缺氧可导致自由基生成增多，引起脑损伤。自由基生成增多的机制为：
①缺血脑细胞能量衰竭，谷氨酸、天门冬氨酸（Asp）增多，此时电压依赖性钙通道和NMDA受体操纵的钙通道开放，Ca2＋大量内流，使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，后者催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤并同时产生O－·2；细胞内Ca2＋增多还可激活磷脂酶A2，造成血管内皮细胞和神经细胞的膜磷脂降解，花生四烯酸产生增加，后者代谢也产生自由基；②细胞线粒体内Ca2＋增多，使三羧酸循环发生障碍，影响线粒体内电子传递，不能为细胞色素氧化酶提供足够的电子将O2还原成H2O，从而生成O－·2；③缺血引起趋化因子增加，在血管内皮表面吸附大量中性粒细胞和血小板，前者通过细胞色素系统和黄嘌呤氧化酶系统产生O－·2和H2O2，后者通过血小板活化因子引起细胞内Ca2＋浓度升高，促进自由基生成；④急性脑缺血时，NO 生成增多，NO 能与O－·2相互作用形成过氧亚硝基阴离子，后者又分解成羟自由基（OH·）和二氧化氮自由基（NO－·2）；⑤梗死灶内游离血红蛋白和Fe2＋与细胞内的H2O2发生反应，产生OH·和O－·2。儿茶酚胺等物质亦可发生氧化反应生成O－·2。
3．细胞内Ca2＋超载
脑缺血可加速神经细胞膜去极化，启动电压依赖性钙通道，使Ca2＋内流加速；同时，细胞膜去极化可引起兴奋性递质（如谷氨酸）的释放并激活NMDA 受体，使受体操纵性钙通道开放，Ca2＋大量内流。神经细胞Ca2＋超载可通过下述机制导致细胞损伤甚至死亡：①大量Ca2＋沉积于线粒体，干扰氧化磷酸化过程，使能量产生减少。②激活细胞内Ca2＋依赖性酶类，其中Ca2＋依赖的蛋白水解酶过度激活可使神经细胞骨架破坏。③激活磷脂酶A2和磷脂酶C，使膜磷脂降解；产生大量游离脂肪酸，特别是花生四烯酸，后者在代谢过程中产生血栓素、白三烯。血栓素可激活血小板，促进微血栓形成，加重脑缺血；白三烯则激活中性粒细胞，增加耗氧，生成大量自由基，加重细胞损害。④脑血管平滑肌Ca2＋超载，可使血管收缩、痉挛，血管阻力增加，延迟再灌流，致缺血半暗带内侧支循环不能形成，从而脑梗死灶扩大；内皮细胞内Ca2＋超载，可致内皮细胞收缩，内皮间隙扩大，血管通透性增高，造成脑水肿。
4．神经递质的兴奋性毒性
中枢神经系统的递质包括兴奋性递质和抑制性递质两大类。兴奋性氨基酸（excitatoryamino acid，EAA）如谷氨酸和天冬氨酸过度分泌对神经细胞有毒性作用。脑缺血、缺氧造成的能量代谢障碍直接抑制细胞膜上Na＋‐K＋‐ATP 酶活性，使胞外K＋浓度显着增高，神经元去极化，EAA 在突触间隙大量释放，因而过度激活EAA 受体，使突触后神经元过度兴奋并最终死亡，这种因EAA 过度分泌而引起神经死亡的病理过程称为“兴奋性毒性（excitatorytoxicity）”。EAA 发挥毒性作用的可能机制是：①AMPA 受体和KA 受体过度兴奋引起Na＋内流增加，同时Cl－和H2O 被动内流，神经细胞急性渗透性肿胀；②NMDA 受体过度兴奋引起持续的Ca2＋内流，介导神经细胞迟发性损伤。
5．炎症细胞因子损害
严重脑缺血可产生多种细胞因子。致炎细胞因子白细胞介素‐1β（IL‐1β）和肿瘤坏死因子‐α（TNF‐α）加重脑缺血损害，而抗炎细胞因子转化生长因子β1（TGFβ1）对脑缺血有保护作用。此外，神经元释放的细胞因子可促进吞噬细胞明显增加，吞噬细胞既能释放细胞因子刺激修复过程，又可释放神经毒素杀伤存活神经元。
（五）慢性全身性疾病
许多慢性全身性疾病，如高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等，可减少脑的血液供应，大脑因长期缺血、缺氧而导致认知障碍。如：有人发现，冠脉搭桥手术后的患者常出现短期记忆丧失和注意力下降；处于亚临床阶段的心、脑血管疾病的高危人群，其认知测验的得分明显低于同龄健康人，说明这些病变已经造成脑功能损伤。此外，整体功能水平降低，如老年人听力下降使其与外界环境的接触以及对外刺激的加工减少，从而降低老年人对外界环境的感知和认同能力。
环境和体内的代谢毒素对脑具有损害作用，这些风险因素包括毒品、药物、酒精或重金属中毒等。心肺衰竭、慢性肝性脑病、慢性尿毒症性脑病、贫血、慢性电解质紊乱、维生素B2缺乏、叶酸缺乏等，其主要表现为认知异常。
（六）精神、心理异常
动物实验证明，愉快、多彩的生活环境可促进动物大脑皮层的增长，使脑重量增加。相反，不良的精神、心理因素，如惊恐、抑郁等可诱发认知障碍。近年来，利用电子计算机断层扫描（CT）与磁共振（MRI）对精神活动失调患者的脑成像研究发现，社会心理功能减退患者的有关脑区皮层萎缩。用正电子发射扫描（PET ）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT ）结合同位素示踪，对局部脑血流（rCBF）和18氟‐脱氧葡萄糖（FDG）、11碳‐脱氧葡萄糖（CDG）代谢的研究证实，精神失常患者的有关脑区血流呈低灌注，葡萄糖利用率降低。用电子显微镜观察细胞形态并经图像分析发现，精神分裂症患者的有关脑区神经细胞数目减少，细胞体积变小。