知识目标
掌握多肽蛋白质药物的类别、生产方法；
掌握降钙素、胰岛素等典型药物生产方法；
了解多肽蛋白质药物的发展趋势。
能力目标
具有多肽蛋白质药物的生产能力；
培养学生的自学能力、分析解决问题能力、汇报交流能力；
培养学生的团结协作精神。
多肽和蛋白质是生物体内广泛存在的重要生化物质，具有多种多样的生理生化功能，也是一类非常重要的药物。多肽蛋白质类药物主要包括激素（如垂体激素、促性腺激素、胰岛素等）和细胞因子，此外，还有黏蛋白、胶原蛋白、活性多肽等其他药物品种。血浆蛋白虽然也属于多肽蛋白质物质，但由于其具有免疫调节、生理平衡功能，且质量控制严格，被归类于生物制品类。在2005版《中国药典》中，重组细胞因子也被划入生物制品类。
3.1分类及其在医药中的应用
3.1.1激素
蛋白质多肽激素包括由丘脑、脑垂体、胰腺、甲状旁腺、甲状腺、胸腺、胃肠道、肾、胎盘、睾丸、卵巢及其他非腺体组织所分泌的多种激素。这些激素具有各种各样的功能。
3.1.1.1脑垂体激素
脑垂体分泌的激素有几十种，如生长素、促皮质素、促黑激素、催产素等。这类激素对于生长发育和促进其他腺体分泌激素具有重要的作用。
例如生长素（GH）是一个蛋白质激素，主要作用是促进RNA的生物合成，从而直接影响蛋白质的合成和骨骼的生长。此外，生长素也能促进糖和脂的代谢。人在幼年时期，如果生长素分泌不足，则生长发育迟缓，身材矮小，称为“侏儒症”。若在幼年时生长素分泌过多，身体各部分过度生长，称为“巨人症”。
3.1.1.2下丘脑激素
下丘脑激素主要包括一些释放激素（或释放因子）和释放抑制激素（或释放抑制因子），其主要功能是对脑垂体激素起调控作用。例如生长素释放激素（GRH）可以促进垂体生长素的释放，生长素释放抑制激素（GRIH）则抑制生长素的释放。
3.1.1.3胰岛激素
胰岛是胰脏的内分泌组织。人的胰岛主要是由α、β和δ三种细胞组成。α‐细胞分泌胰高血糖素、β‐细胞分泌胰岛素，δ‐细胞分泌生长抑素。胰高血糖素和胰岛素的作用相反，胰岛素主要是促进细胞摄取葡萄糖，促进肝糖原的合成，而胰高血糖素则是促进肝糖原分解，使血糖升高。生长抑素可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。
当体内胰岛素分泌不足时，则产生高血糖现象。如果血糖的浓度超过一定的范围，尿中就会出现葡萄糖，即糖尿病。由于体内糖原合成受阻和葡萄糖随尿液大量排出，患者机体丧失了主要的能量来源，只能动用体内储存的脂肪和蛋白质，脂肪和蛋白质的分解会使血中酮体升高，所以糖尿病病人通常会出现酮血症和酸中毒现象。临床上胰岛素是治疗糖尿病的主要药物。
3.1.1.4甲状旁腺激素
甲状旁腺主要分泌甲状旁腺素（PTH）和降钙素（CT），二者都是调节钙磷代谢的，PTH可以升高血钙，而CT则可以降低血钙。
甲状旁腺素可促进骨骼脱钙，从而增高血钙。当甲状旁腺素分泌不足，血钙含量低于7mg/g时（正常人血钙含量为9‐11mg/g），神经兴奋性增高，引起痉挛，注射甲状旁腺素可以恢复正常。如果甲状旁腺机能亢进，则会引起脱钙性骨炎及骨质疏松症。
降钙素是通过抑制破骨细胞活性，抑制骨自溶，减少骨骼钙的释放，同时骨骼不断摄取血浆中的钙，导致血钙降低。临床上已用于治疗高血钙和骨科疾病。
3.1.1.5胃肠道激素
已知消化系多肽激素有20余种，如胰泌素、胃泌素、胰酶分泌素、抑胃肽、舒管紧张肽、肠高血糖素、胃泌素抑制肽、糜蛋白酶素、十二指肠素（Duocrinin）及绒毛收缩素（Vilikinin）等。它们相互制约，协调地控制消化腺分泌和胃肠道蠕动，以及黏膜的更新和滋养作用。
目前已确定10余种多肽类既存在于胃、胰内分泌细胞，又存在于神经过敏细胞中，这些肽类称脑—肠肽，如胃泌素、胰泌素、胰酶分泌素、舒血管肠肽、胃动素等。因此，有人认为胃肠道的内分泌细胞在胚胎学上和神经组织同源，这些胃肠道激素的分泌，既受神经支配又受食物刺激的影响。
胃肠道激素作为药物应用到临床上具有很大的潜力。目前应用的4肽胃素和5肽胃素，主要用于治疗胃酸减少和胃下垂等症。缩胆囊肽也有合成品，用于治疗肠麻痹、缓解胆绞痛，以及用于胰机能和胆囊造影的检查诊断。肠激素临床也曾用于治疗十二指肠溃疡等。目前国外用猪十二指肠提取肠激素的专利很多，也有商品问世。
3.1.2细胞因子
为了维持机体的生理平衡，抵抗病原微生物的侵袭，防止肿瘤发生，机体的许多细胞，特别是免疫细胞合成和分泌许多种微量的多肽类因子，称为细胞因子。已发现的细胞因子有上百种，包括淋巴细胞产生的淋巴因子、单核细胞产生的单核因子、各种生长因子等。许多细胞因子是根据它们的功能命名的，如白细胞介素（IL）是介导白细胞间相互作用的细胞因子；干扰素（IFN）是因其具有干扰病毒感染和复制的能力而命名；集落刺激因子（CSF）可刺激造血干细胞和不同发育分化阶段的造血细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成细胞集落；生长因子是具有刺激细胞生长作用的细胞因子；肿瘤坏死因子（TNF）是一类能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子等。
天然细胞因子一般是从体外培养的免疫细胞或肿瘤细胞株的培养液上清中或血液中直接提取，不但产率低、纯度很难保证，而且价格昂贵。20世纪80年代以来，随着基因工程技术的发展，细胞因子的研究也进入了基因水平。现在可以利用大肠杆菌、酵母菌、昆虫细胞、哺乳动物细胞等工程细胞大规模生产重组的细胞因子，其产量、纯度、成本等指标均优于天然来源的细胞因子。目前，使用的细胞因子基本上都是采用基因重组技术生产的，其质量控制严格，在2005版《中国药典》中，已被归类为生物制品，其详细的生产制备方法将在生物制品篇中讲述。
3.1.3其他药物品种
3.1.3.1活性多肽
骨宁、眼生素、血活素、妇血宁、神经营养素、胎盘提取物、花粉提取物、脾水解物、肝水解物等也含有多肽活性成分，人们还在不断地发现、分离、纯化新的活性多肽物质。
3.1.3.2黏蛋白
黏蛋白是由黏液腺和黏液细胞分泌的一类复合蛋白质，以氨基多糖（即黏多糖）为辅基与蛋白部分共价络合，为黏液的主要组成成分，如胃膜素、硫酸糖肽、血型物质A和B等。
黏蛋白存在于骨、软骨及其结缔组织中，有保护、黏合等作用，可保护细胞免受细胞外物质的侵害和作润滑剂。
此外，还有胶原蛋白（如明胶、阿胶、冻干猪皮等）、蛋白酶抑制剂等。
3.2生产方法
多肽及蛋白质类药物主要来源于动物、植物和微生物，多从天然生物材料中，经提取、纯化等工艺制得。但随着基因工程技术的发展，已有多种多肽和蛋白质采用基因工程菌或转基因动植物生产。
3.2.1化学合成法
化学合成法是把氨基酸按一定的顺序排列起来，利用氨基和羧基的脱水形成肽键，进而形成我们所需要的结构。1953年，人类化学合成了具有生物活性的多肽———催乳素，1965年，我国又率先合成了蛋白质———牛胰岛素。经过半个多世纪的发展，目前已采用专门的化学合成仪，利用多种方式（如液相合成、固相合成、固/液合成相结合以及片段连接等）进行多肽蛋白质类药物的研制开发。特别是含有非天然氨基酸的蛋白质（如翻译后修饰蛋白质、修饰有探针分子的蛋白质等）难以通过生物表达来获取，必须使用化学方法来合成。
但目前化学合成法步骤麻烦、成本较高，难以工业化生产。
3.2.2直接提取法
从动物、植物原料中，将多肽或蛋白质提取出来，再进行分离纯化的过程。该方法是最早使用的方法，也是目前生产多肽蛋白质药物的重要方法。
3.2.2.1原料
多肽蛋白质药物的主要原料是动物脏器，如丘脑、脑垂体、胰腺、甲状旁腺、甲状腺、胸腺、胃肠道。原料的种属、发育状态、生物状态等对产品的质量、产量和成本都有着重要的影响。
（1）种属
牛胰含胰岛素单位比猪胰高，牛为4000IU/kg胰脏，猪为3000IU/kg胰脏。抗原性则猪胰岛素比牛胰岛素低，前者与人胰岛素相比，只有1个氨基酸的差异，后者有3个氨基酸的差异。一般采用猪胰做生产胰岛素的原料。
由于种属特异性，用猪垂体制造的生长素对人体无效、不能用于人体。
（2）发育牛长阶段
幼年动物的胸腺比较发达，老龄后逐渐萎缩，因此胸腺原料必须采自幼龄动物。绒毛促性腺激素在妊娠60~70天的尿中达到高峰，到妊娠18周降到最低水平，因此，尿液的收集一定要选对时机。肝细胞生长因子是从肝细胞分化最旺盛阶段的胎猪或胎牛肝中获得的，对于成年动物，只有经过肝脏部分切除手术后，才能获得富含肝细胞生长因子的原料。
（3）生物状态
动物饱食后宰杀，胰脏中的胰岛素含量增加，对提取胰岛素有利，但胆囊收缩素的分泌使胆汁排空，对胆汁的收集不利。
（4）原料来源
血管舒缓素可分别从猪胰脏和猪颌下腺中提取，两者生物学功能并无二致，但稳定性以颌下腺来源为好，因其不含蛋白水解酶。
（5）原料解剖学部位
猪胰脏中，胰尾部分含激素较多，而胰头部分含消化酶较多，分别摘取则可提高各产品的收率。胃膜素以采取全胃黏膜为好，胃蛋白酶则以采取胃底部黏膜为好，因胃底部黏膜富含消化腺。