HBV易发生变异。在HBV感染者体内,常形成以一优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种(quasispecies),其确切的临床意义有待进一步证实。
HBV的抵抗力较强,但65℃10h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。
二、流行病学
HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。
我国属HBV感染高流行区,一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。
接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2,少数为ayzv3(主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区);基因型主要为C型和B型。
HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播。
围生(产)期传播是母婴传播的主要方式,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播。经皮肤黏膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术,以及静脉内滥用毒品等。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。与HBV阳性者性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性明显增高。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生。
日常工作或生活接触,如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播未被证实。
三、自然史
人感染HBV后,病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。
感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染。
其HBV感染的自然史一般可分为3个期,即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低(非)复制期。免疫耐受期的特点是HBV复制活跃,血清HBsAg和HBeAg阳性,HBVDNA滴度较高(>105拷贝/m1),血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常,肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBVDNA滴度>105拷贝/ml,但一般低于免疫耐受期,ALT/天门冬氨酸氨基转移酶(AST)持续或间歇升高,肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低(非)复制期表现为HBeAg阴性,抗-HBe阳性,HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限,ALT/AST水平正常,肝组织学无明显炎症。
在青少年和成人期感染HBV者中,仅5%~10%发展成慢性,一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期,表现为活动性慢性乙型肝炎;后期为非活动或低(非)复制期,肝脏疾病缓解。无论是围生(产)期和婴幼儿时期,或是在青少年和成人期感染HBV者,在其非活动或低(非)复制期的HBV感染者中,部分患者又可再活动,出现HBeAg阳转;或发生前C或C区启动子变异,HBV再度活动,但HBeAg阴性,两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。
儿童和成人HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中,于5和10年后发展为非活动或低(非)复制期的比例分别为50%和70%。在我国和亚太地区对非活动或低(非)复制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分,但有资料表明,这些患者可有肝炎反复发作。对一项684例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究表明,慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%。另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行平均9年(1~18.4年)随访,进展为肝硬化和HCC的发生率分别为23%和4.4%。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者。
慢性乙型肝炎患者中,肝硬化失代偿的年发生率约3%,5年累计发生率约16%。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%~2%、14%~20%和70%~86%。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg血清学转换,且HBVDNA持续转阴和ALT持续正常者的生存率较高。
HBV感染是HCC的重要相关因素,HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显着高于单纯HBsAg阳性者。肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBVDNA持续高水平(≥105拷贝/m1)等。在6岁以前受感染的人群中,约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC。但有少部分与HBV感染相关的HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要。
四、预防
(一)乙型肝炎疫苗预防
接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理,对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗,但疫苗及其接种费用需由家长支付;自2002年起正式纳入计划免疫,对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗,但需支付接种费;自2005年6月1日起改为全部免费。
乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿,其次为婴幼儿和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。
乙型肝炎疫苗全程接种共3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好,要求在出生后24h内接种。新生儿的接种部位为大腿前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%。
对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG),最好在出生后12h内,剂量应≥100IU,同时在不同部位接种10g重组酵母或20g中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗,可显着提高阻断母婴传播的效果。也可在出生后12h内先注射一针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针10g重组酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各10μg重组酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗)。后者不如前者方便,但其保护率高于前者。新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。
对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg重组酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg重组酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg重组酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗‐HBs。
接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年,因此,一般人群不需要进行抗‐HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗‐HBs监测,如抗‐HBs<10mIU/ml,可给予加强免疫。
(二)传播途径预防
大力推广安全注射(包括针刺的针具),对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员应按照医院感染管理中标准预防的原则,在接触患者的血液、体液及分泌物时,均应戴手套,严格防止医源性传播。服务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。注意个人卫生,不共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗;对有多个性伴侣者应定期检查,加强管理,性交时应用安全套。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。
(三)意外暴露HBV后预防
在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理:
1.血清学检测应立即检测HBsAg、抗‐HBs、ALT等,并在3和6个月内复查。
2.主动和被动免疫如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗‐HBs≥10mIU/ml者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗‐HBs<10mIU/ml或抗‐HBs水平不详,应立即注射HBIG200~400IU,并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗(20μg),于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各20μg)。
(四)对患者和携带者的管理
各级医务人员诊断急性或慢性乙型肝炎患者时,应按照中华人民共和国传染病防治法,及时向当地疾病预防控制中心(CDC)报告,并应注明是急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎。建议对患者的家庭成员及其他密切接触者进行血清HBsAg、抗‐HBc和抗‐HBs检测,并对其中的易感者(该3种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗。
对急性或慢性乙型肝炎患者,可根据其病情确定是否住院或在家治疗。患者用过的医疗器械及用具(如采血针、针灸针、手术器械、划痕针、探针、各种内镜及口腔科钻头等)应严格消毒,尤其应加强对带血污染物的消毒处理。
对慢性HBV携带者及HBsAg携带者(见本《指南》“五、临床诊断”),除不能献血及从事国家有关规定的特殊职业(如服兵役等)外,可照常生活、学习和工作,但要加强随访。
乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中HBVDNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“二十一、患者的随访”。
五、临床诊断
有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月,现HBsAg和(或)HBVDNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:
(一)慢性乙型肝炎
1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBVDNA和HBeAg阳性,抗‐HBe阴性,血清ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。
2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg和HBVDNA阳性,HBeAg持续阴性,抗‐HBe阳性或阴性,血清ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。
根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度(见2000年《病毒性肝炎防治方案》)。
(二)乙型肝炎肝硬化
乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成,两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。
1.代偿期肝硬化一般属Child‐PughA级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状,ALT和AST可异常,但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门脉高压症,如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。
2.失代偿期肝硬化一般属Child‐PughB、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿,如血清白蛋白<35g/L,胆红素>35μmol/L,ALT和AST不同程度升高,凝血酶原活动度(PTA)<60%。
亦可参照2000年《病毒性肝炎防治方案》将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。
(三)携带者
1.慢性HBV携带者血清HBsAg和HBVDNA阳性,HBeAg或抗‐HBe阳性,但1年内连续随访3次以上,血清ALT和AST均在正常范围,肝组织学检查一般无明显异常。对血清HBVDNA阳性者,应动员其做肝穿刺检查,以便进一步确诊和进行相应治疗。
2.非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗‐HBe阳性或阴性,HBVDNA检测不到(PCR法)或低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell肝炎活动指数(HAI)<4或其他的半定量计分系统病变轻微。