7.热对化疗的增效作用
热疗与化疗药物配合也有一定的增效作用或协同作用。一般认为其增效作用有：①热疗可破坏细胞膜的稳定性，使细胞膜的通透性增加，增加细胞对药物的吸收和渗透，提高细胞内药物浓度和反应速度。②可抑制细胞对药物所致DNA损伤的修复。③热化疗可协同增强机体的免疫功能，促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞耐药等作用。
但是，热并非对所有的化疗药物都有增效作用。按其增效的强弱大致可分类如下：①无温度阈值，有显着增效作用：最具代表性的是顺铂等铂类和环磷酰胺等烷化剂；②有增效作用：主要有5-氟尿嘧啶等；③无增效作用：有足叶乙甙等。阿霉素和热疗初次同时配合时，显示有中等度的增效作用，但当先用阿霉素后加温时，可诱导细胞合成一种应激蛋白，具有热体克蛋白的活性，反而会诱发细胞产生热耐受。热疗与化疗配合的时间先后顺序，不同的药物其先后顺序不完全相同，而且有的可能对疗效还会有较大影响，但一般认为热疗与化疗同时进行为好。
8.热增敏剂
热增敏剂（Hyperthermia Sensitizer）这类药物或物质本身在37℃时无抗癌作用，但通过与热疗配合可提高热的杀细胞效应。热增敏剂的种类较多，作用机制各有不同，在此只能介绍常见的几种：①膜作用性药物：这类药物能增强热对细胞膜性结构的损伤作用，主要有麻醉药（盐酸普鲁卡因、利多卡因）等。②pH修饰因子：降低细胞内外环境的pH，可提高细胞的热敏感性。其方法有静脉输注高浓度葡萄糖和氨氯吡咪（amiloride）以及吸入含CO2的空气（15%CO2+85%空气）等。③血管活性药物：较引人注目的药物有血管扩张药肼苯达嗪（HYD）。HYD使肿瘤血流量减少机制虽还不清楚，但多数实验结果已证明，HYD在使正常组织的血管扩张，血流量增加的同时，反而使肿瘤内的血流减少。此外黄酮乙酸（Flavone Acetic Acid）和肿瘤坏死因子（TNF）也开始引起人们的重视。聚胺、巯基化合物中的胱胺等也有热增敏作用，它们与加温配合的治癌效果正在研究中。④动脉栓塞：通过采用动脉栓塞配合加温，可取得更好的加温效果。特别是用有一个阻断性血流效果的可溶性淀粉微粒（DSM）配合加温，可使肿瘤的血流量降低，疗效提高。在原发性肝癌的肝动脉内直接放入DSM后加温，其平均肿瘤温度比对照组高1℃以上，疗效也可取得相应的提高。
二、热疗方法
1.微波热疗
通常把频率为300～3000MHz的电磁波叫微波。常用的微波热疗的频率有434MHz、915MHz和2450MHz。微波主要以波动形式进入人体内，在不同性质媒质传播时被吸收而衰减，在界面处产生反射和折射，使大部分能量消耗在体表附近。因此，微波加温只适于机体表浅部位和腔内加温。用434MHz的加温深度为4cm左右，915MHz的加温深度为3cm，2450MHz仅为2cm。
微波辐射器的主要指标为有效加温面积（EHS）及有效加温深度（HD）。为了提高辐射器的有效加温面积，可以采取多种措施，改善辐射器性能。为了提高有效加温深度，将去离子水水袋放置在辐射器与人体之间，使微波经过水袋传输到人体，减少微波反射，同时，水袋表面冷却可使皮肤表面温度降低，相对增加有效加温深度。微波加温的优点是无脂肪过热，加温效果较好。缺点是金属性测温探针因微波干扰不能使用，增加了测温的有创性。
2.射频透热加温治疗
通常将低于100MHz频率的电磁波称为射频（Radio Frequency，RF）。热疗所用的射频加温装置频率在3～40MHz，其中有容性加温和感应性加温两种，目前使用的多是差频电容性加温，即内生场，采用两组不同频率、不同相位的频率源，一组40MHz，另一组38MHz，相互交叉作用于人体，在人体深部组织发生干扰产生一种与外电场完全不同的新的频率和形式的电场，在这种电场力作用下，人体内电解质离子或偶极子随高频交变电场发生离子运动和极子取向旋转运动，由于电解质离子所带电荷质量、数量的不同，运动的速度就不同，在振荡过程中互相摩擦而产生内源性热。
差频式电容性（RF）加温的优点：①采用独特的加热原理，使热场分布均匀，深部组织治疗温度高。同时采用循环水冷技术，解决了射频引起的脂肪过热问题。②大功率的输出，短时间可迅速达到治疗温度。③采用热电偶测温系统，测温温度准确。
差频式电容性加温的缺点：①眼球晶体、肋软骨、瘢痕组织、膝关节、跟腱等位置血液循环较差，容易被选择性加热，产生过热及热损伤，限制了提高功率。②心电图异常、心动过速、装有心脏起搏器的患者均不适于RF加热。③电容式极板由于解剖的关系不容易用于颈部转移淋巴结加热。④对上胸部加温，受解剖的影响，只能以前后极板为主。⑤体内有金属存留如银夹标记、节育环等要慎用。
3.超声热疗
超声波加温是近年再度兴起的新型加温方法。超声波是指频率为0.02～100MHz的声波，用于加温治疗肿瘤的超声频率范围为0.5～5MHz。美国Sonotherm-1000超声热疗系统的频率为1～3.4MHz。高能聚焦超声治疗是通过B超诊断系统发现肿瘤，并将肿瘤移至辐射器焦点处，通过聚焦换能器或多元阵非聚焦换能器发射超声波，其在人体内传播时，组织通过黏滞吸收、分子弛豫吸收和热传导等形式把不断吸收的声能转换为热能，使其组织自身温度升高而达到加温的目的，同时，超声在液体中传递时，因负压而使液体中微小气泡碎裂产生空化效应，空化效应使肿瘤组织内部结构产生机械性破坏，从而杀灭肿瘤。目前用超声治癌主要是利用它的热作用和空化效应。
超声热疗的特征与局限：超声热疗的特点是深部穿透性和能量聚焦性好。特别是通过多元阵非聚焦换能器，其采用二维的多个超声换能辐射阵列的组合，可用于适形调强加温，适于浅部及深部肿瘤的治疗，是较为理想的加温方法。Sonotherm-1000超声热疗治癌系统采用多单元相对独立的高功率超声换能辐射阵列，可根据肿瘤形状调整能量分布，通过两挡超声频率1～3.4MHz的转换，可对不同深度的实体肿瘤实现有效的适形调强加温。通过矩阵智能热沉积测温系统，使放置在肿瘤中心、肿瘤周围以及皮肤表面的热传感器与计算机之间形成温度反馈回路，通过微机动态调整能量分布，使整个加热区达到比较均匀一致的有效温度。超声加温对金属测温探针的干扰较小，可使用细的多点测温探针直接插入肿瘤内测温，操作简便，有创性小，给每次热疗的准确测温提供了方便。但是，超声热疗的最大局限是不能对有骨头和空气的部位有效加温，使超声热疗的适应症受到限制。
三、热疗的临床应用及方法
临床上将热疗可以分为全身热疗和局部热疗。
热疗的适应症：①人体胸、腹腔、盆腔（头部和血液肿瘤除外）等部位的原发、复发的恶性实体肿瘤。②术后可能存在的亚临床病灶。③可与放疗、化疗联合应用。④作为对化疗耐药或多药耐药后的替代疗法。
热疗的禁忌症：①有较严重的心血管疾病及带心脏起搏器者。②呼吸功能减退、或肝、肾功能不全者。③肿瘤部位同时有结核病灶者。④重度贫血或有明显出血倾向。⑤感染和有败血症倾向。⑥体内植有金属物体。⑦近期手术创口未完全愈合者。⑧未控制的高血压者。⑨颅内肿瘤及各种原因引起的颅内高压患者。
热疗效果的判定标准：通常肿瘤治疗效果的判定是根据治疗前后的肿瘤容积变化来评价的。但是，在加温治疗时，用单一的容积变化来评价常有不当之处。因为在获得充分加温效果的病例，其特征表现是在肿瘤内出现广泛的凝固性坏死，在增强CT上表现为大片的低密度区。而且，肿瘤整个被低密度区域代替的病例，有的虽然肿瘤体积不变，但在临床上可获得完全控制。因此，日本热疗学会评价热疗的效果是根据肿瘤体积变化和CT上肿瘤内低密度区域的大小变化来综合评价。在CT上肿瘤内低密度区域的评价法：①在热疗后2个月内的增强CT上进行；②在肿瘤最大断面的层面上，以低密度区所占肿瘤面积的比例和肿瘤边缘部非低密度区（称肿瘤壁）的厚度为指标分3个阶段进行：显效（CRh），80%以上的低密度区，肿瘤壁无增厚；有效（PRh），低密度区为50%～80%之间，或低密度区达80%以上，但肿瘤壁有部分增厚；无效（NCh），低密度区不超过50%。
1.全身热疗
全身加温（Whole Body Hyperthermia，WBH）是通过人为方法提高体温，运用热作用及继发效应选择性杀灭癌细胞，控制癌细胞广泛转移的治疗方法。特点是不仅要使癌病灶处的温度升高，而且使全身温度都升高到同一水平。全身加温的温度界限目前还尚无定论，但一般认为全身加温的最高温度值是41.8℃。近年来趋向低热（40℃～41.5℃）长时间全身热疗，治疗时间可达4～5h，不需要麻醉，更像是发热，不必过分顾及全身热疗的化疗毒性。因此，全身加温被认为是治疗晚期肿瘤，特别是全身多发转移瘤的有效手段之一。目前为止，从生理反应等多方面的临床研究发现，全身加温是安全可行的。但根据加温手段不同，有引起褥疮、神经症状、消化道症状等合并症的报道。
1.1目前临床常用的全身加温手段
（1）远红外线全身加温：加温方法是将人体放入密闭远红外辐射箱内，使全身温度升高到41.8℃，维持2～3h。这种方法优点：有创性小，非侵入性治疗，对全身主要脏器功能影响小，患者可安全的接受治疗。缺点：升温过程较长，可引起部分患者皮肤的烫伤，且常需全身麻醉。
（2）大功率微波体外加热：湖南大学研制的UHR-915微波热疗机有效加温面积大，相对均匀，可用于全身热疗。每小时体温可升高3℃左右。副作用甚轻，不需全麻。
（3）RF差频热疗机加温：迈达公司的NRLⅠ型、Ⅱ型或Ⅲ型热疗机可进行全身加热，两对极板互相垂直，大电极板对下胸部及肝区，必要时移动部位，功率＞1200W，频率40MHz、38MHz，加温30～60min可达到目标温度39.5℃～41℃。维持4h以上，优点：①不用全身麻醉，只用镇静药，可以达到满意的效果。②加热区皮肤可用水袋冷却，未见皮肤烧伤。缺点：①需口服降低心率和静脉注射镇静、催眠等药物。②必要时需吸氧。
1.2副作用
全身热疗时最常见的并发症是循环衰竭，全身热疗时间较长，患者血管扩张、体液丢失和心率增快等易导致循环衰竭。其他的副作用有皮肤烫伤、定向力障碍和酸碱平衡失调等。
1.3热化疗的临床应用
除个别病例外，全身热疗很少能达到肿瘤完全缓解，大约有29%～59%的病例能够达到部分缓解，止痛的效果较好，可达90%，因此临床上通常采用全身热疗配合化疗。
全身热疗配合化疗在临床上取得了一定的疗效，全身热疗可以提高化疗药物毒性，提高治疗效果。Westermann、Bull等在全身热疗加卡铂或卡莫司汀对铂类药物耐受的卵巢癌或化疗耐受的晚期肺、肝转移的肉瘤的研究中，观察到了上述效果。Bruns I等研究了全身热疗加异环磷酰胺、卡铂和依托泊甙对恶性胸膜间皮瘤的治疗，结果显示可以提高病人的生存质量。
1.4热放疗的临床应用
全身热疗可以增加放疗的疗效，提高了治疗效果。Saga等通过温和全身热疗结合放射免疫治疗肿瘤的实验证实，温和全身热疗可以提高肿瘤细胞的放射敏感性和放射免疫治疗的疗效。
2.局部热疗
局部加温方法大致分为外部加温、腔内加温和组织间加温。外部加温进一步分为浅部和深部加温。目前常用的微波、射频以及超声加温设备，在中浅部位肿瘤的治疗中，加温效率较高，对全身的影响较小，在肿瘤内多数可获得较好的温度分布。其中，微波只适于4cm以内的浅部肿瘤，射频和超声适于更深更大病灶的治疗。对于深部肿瘤，通过给包括肿瘤在内的广泛区域施加能量，利用肿瘤的血流比周围正常组织血流少的生理特性，对肿瘤进行加温。因此，适于血流少、肿块大的肿瘤。超声加温和差频射频是目前深部加温的主要设备，但前者有在空气中衰减过快和骨组织过热等问题，不能在临床广泛应用，后者解决了皮下脂肪过热等问题，疗效确切。腔内加温是把微波辐射器放在人体自然腔道内进行加温的一种治疗方法，腔内热疗在食管癌、鼻咽癌、直肠癌和宫颈癌的治疗上已显示了一定的疗效。组织间加温是将电极植入组织内的一种有创性治疗，组织间加温除用微波电极和射频电极插入肿瘤内进行加温外，用磁性材料放入肿瘤内，通过外加交变磁场，对肿瘤进行选择性加温的方法已开始用于临床。腔内加温和组织间加温优点：①能更确切地对肿瘤进行选择性加温。②组织间热疗及腔内热疗设备相对简单。缺点：温度分布不均，即局部温度高，温度随距离增加迅速降低。