过了一些日子，哥伦布把开采来的黄金、贵重金属及抓来的一批奴隶，派船运回西班牙，向国王和女王请功。谁知国王和女王对他的成绩不满，不但不嘉奖，反而准许其他人到“印度群岛”去开采黄金。为保卫自己的特权，哥伦布决定立即回西班牙为自己辩护。
然而，首次凯旋归来的那种盛大场面不见了。哥伦布与国王、王后平起平坐的时刻，那些春风得意的日子不过是昙花一现。而今哥伦布信誉扫地，病魔缠身。尽管如此，哥伦布依然坚信印度就在大西洋的彼岸。他再一次夸大其实地陈述自己的经历和此次航行所获，断言自己已到达了亚洲大陆，就要进入中国和印度，请求国王和女王允许他再次远航。国王和女王最终还是相信了哥伦布，但只为他装备了6只船和300名船员。
1498年5月30日，哥伦布第3次远航开始了。他命令3艘船直接驶向海地岛，自己率3只船向西南航行。7月31日，到达了南美大陆委内瑞拉东北的特立尼达岛。哥伦布认为“这是一个很大的，迄今无人知晓的大陆”。但由于船上携带的食品快要腐烂变质了，不得不尽快赶回海地岛，因而错过了认识南美洲的机会。
此时，达·伽马从印度凯旋荣归，给葡萄牙王室带来了巨额财富，真正开辟了直通印度的新航路。显然，哥伦布一次又一次远航所到达的地方并非印度。人们开始怀疑哥伦布是个骗子，谣言四起，甚至有人控告他侵吞国王的巨资公款。在这种情况下，西班牙政府取消了哥伦布的一切特权，并派人前去逮捕他。
1500年10月，哥伦布带着沉重的镣铐被押回西班牙，显赫一时的“海军上将”，顿时变成了囚徒。