第3章 丙型肝炎的临床诊断及鉴别 (5)
迟发性皮肤卟啉病是卟啉症最常见的表现形式，以皮肤光敏增加、易损伤出血为特征，慢性患者可以表现为色素沉着、脱发、多毛和皮肤增厚。不同来源的报道显示，迟发性皮肤卟啉病患者中丙型肝炎抗体（抗HCV）的阳性率达10%~80%，欧洲的一些报道更高达62%~95%。因此认为，HCV感染和迟发性皮肤卟啉病密切相关。HCV感染改变了卟啉代谢，也可能是由于HCV诱导肝脏铁负荷增加，而发生迟发性皮肤卟啉病。迟发性皮肤卟啉病患者具有比对照组更高的丙型肝炎患病率。还有研究显示，慢性丙型肝炎患者中迟发性皮肤卟啉病的发生率为0.77%~1%，是对照组的12倍。因此临床上应对所有迟发性皮肤卟啉病患者检测HCV标志物。
迟发性皮肤卟啉病的临床表现：遗传性和获得性的皮肤卟啉病临床表现相似，起病徐缓，常于中年或老年开始出现症状。主要的临床表现为皮肤对光尤其对波长400nm的光敏感。皮肤脆性增加，轻微的外伤可引起破坏，愈合很缓慢，伴有水疱表皮剥脱最终形成瘢痕。皮肤暴露于日光后，出现的症状轻重很不一致。轻者仅发红，重者出现水疱或大疱，形成溃疡，愈合成瘢痕。皮肤色素沉着程度和范围不一，以眶周和颞部最为明显，多毛症多见于颞部眶前和前额。皮肤损害多见于暴露处，夏季较重，冬季倾向愈合。还伴有肝疾病的临床表现。肝损害多为多发性局限性病变。少数患者可患有糖尿病或其他诱发疾病的临床表现。
迟发性皮肤卟啉病的诊断：根据皮肤延迟性光敏、皮肤损伤、红色尿，实验室检查尿中尿卟啉排出量大量增加，可作出诊断。诊断应注意有无诱发卟啉病原因，如饮酒、服用雌激素史或化学毒物接触史。60岁以上发病者应注意有无肝肿瘤。
3. HCV感染与非霍奇金淋巴瘤
意大利学者Ferri首先提出非霍奇金淋巴瘤（NHL）的发生与HCV感染可能有关。近年来，诸多报道支持这一观点，但也存在一些争议。2003年，Gisbert等对B细胞NHL患者HCV的感染率(涉及5 542个病例，47项研究)进行了一项Meta分析，结果显示全球B细胞NHL患者的HCV感染率平均为15％。2008年，De Sanjose S等报道的一项大规模、多中心的病例对照研究表明，HCV复制促进淋巴系统恶性疾病发生。该研究纳入了欧洲5个国家从1988—2004年新诊断的非霍奇金淋巴瘤患者，对照组为5个年龄、性别和研究中心匹配的健康对照组。
4 784份病例和6 269份对照组血清样本（除外人免疫缺陷病毒阳性和器官移植的标本）用酶免疫测定法进行HCV感染的筛查，阳性标本和随机选择的阴性标本随后进行HCV RNA检测和HCV基因型分析。结果显示，169例（2.7％）非霍奇金淋巴瘤患者和169例（2.7％）对照者被检测到HCV感染（OR值，1.78；95% CI，1.4～2.25）。对淋巴瘤特殊亚型的相关性分析发现，HCV感染与弥散性大B细胞性淋巴瘤、浆细胞型淋巴瘤的发生有关。该研究结果支持了慢性HCV复制促进淋巴系统恶性疾病发生的假说。目前认为HCV与B-NHL间的关系具有地域性，HCV感染与NHL的发生有关主要集中于地中海地区、部分欧美国家，因而有人提出HCV在NHL中的感染或许是个地区性问题，与地域环境和人种有关。分子生物学研究表明，HCV编码的多种蛋白抗原具有诱发细胞恶性转化作用，影响细胞的正常免疫功能，使HCV逃逸宿主的免疫攻击而造成长期的持续感染及永生化细胞的发生。目前有关HCV相关性淋巴瘤的确切发病机制尚不明确。
非霍奇金淋巴瘤发病也常常表现为无痛性淋巴结肿大，累及颈部或腹股沟，或两处都被波及。肿大的淋巴结呈橡胶状分散，以后则连接在一起。也可伴有高热或各系统症状，约15%患者发生在扁桃体、鼻咽部、鼻腔及鼻窦等处，通常有吞咽困难、鼻塞、鼻出血等症状；纵隔和腹膜后淋巴结肿大可造成各种器官的压迫症状。许多非霍奇金淋巴瘤还可累及消化道，出现腹痛、腹泻和腹部包块。弥散性大细胞淋巴瘤的患者，最初侵犯皮肤和骨的占15%，而小淋巴细胞淋巴瘤的患者占7%，约有33%患者伴广泛的腹部或胸部病变。由于淋巴管阻塞可分别发生乳糜状腹水和胸腔积液。晚期还会出现发热、消瘦、盗汗、脾大等症状，表明病变是弥散性的。HCV相关的NHL易出现淋巴结外累及，常见部位为肝和唾液腺，不常见的部位还有胃黏膜。
NHL只有通过被切除的组织进行组织学检查才能作出诊断。浅表淋巴结大者取完整的淋巴结防止组织挤压，局部有肿块者做活体组织采取；结外型还可借内镜和穿刺细胞学检查帮助；对胸腔或腹腔内的病灶手术在诊断上也是必要的。组织学上通常的诊断标准是：正常淋巴结的结构受到破坏，以及包膜和邻近的脂肪被典型的肿瘤细胞侵犯。表型检查可确定细胞来源及其亚型，有助于判断预后，而且对确定治疗方案也可能有价值。通过免疫过氧化酶检查(常用于未分化恶性肿瘤的鉴别诊断)确定白细胞抗原(CD45)存在，而排除转移性癌。本方法可在固定组织上使用来测定白细胞抗原。使用免疫过氧化酶方法也可在固定组织上对大多数表面标志进行检查，然而基因重排和细胞遗传学检查必需新鲜组织。
4. HCV感染与扁平苔藓
皮肤扁平苔藓（LP）损害以皮肤扁平、紫罗蓝色有光泽的多角形丘疹为特点，患者感觉瘙痒，融合后则如苔藓样，可以出现于身体的任何部位，如手臂、躯干、生殖器、指甲和头皮等。往往呈良性经过。一般人群中皮肤扁平苔藓的患病率为0.5%~2%，一些小样本研究显示，HCV感染者中扁平苔藓患病率为1%～4%，是非HCV感染对照人群的2倍，甚至有报道高达13.5%。
口腔扁平苔藓（OLP）是发生于口腔黏膜上的一种角化异常性疾病，以交织成网状、树枝状、环状等不同形态的条纹为特点，有时可出现丘疹、水疱、糜烂等多种病损。其发病率为0.1％～4％，癌变率为0.4％～3.3％，OLP日益受到研究者们的关注。口腔扁平苔藓因病理变化、临床表现、转归预后等与皮肤扁平苔藓有较大差异，被认为是一种独立疾病，有认为是癌前病变。一项含有263例患者的病例对照研究显示，口腔扁平苔藓患者中HCV感染率约为28.8%，显著高于3%的对照组。OLP的临床表现多种多样，可以表现为网纹型、斑块型和糜烂型等。
在一系列的临床研究中发现，随着被研究人群地理位置的不同，OLP合并HCV感染的研究结果存在差异。来自日本、意大利、巴西、泰国和西班牙的报道称OLP患者HCV感染率明显高于健康人群，而荷兰及德国的报道称二者无相关性。Gandolfo等认为，与其他类型的OLP临床病损相比，萎缩糜烂型OLP与HCV感染具有更明显的相关性，尤其是HCV感染伴丙氨酸转氨酶升高的患者。他们在对402例OLP患者的随访研究中发现，合并HCV感染的OLP患者发展成口腔鳞状细胞癌的危险性更大。国内学者对OLP与HCV感染的相关性观点不一。有报道OLP患者HCV的感染率高达36.6％，也有报道称二者无直接关系。因缺乏大样本研究，国人OLP的HCV感染率有待进一步研究。
5. HCV感染与肾小球肾炎
肾小球肾炎（glomerulonephritis），是以肾小球损害为主的变态反应性炎症，是一种较为常见的疾病。临床表现主要有蛋白尿、血尿、水肿和高血压等。
HCV感染可引起膜增殖性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、肾小管间质炎等肾脏病变，其中最常见的是膜增殖性肾小球肾炎。HCV相关性肾病患者血循环中可检测出冷球蛋白，虽然仅有44％有肾外表现，但对这些患者进行肾穿刺活体组织病理检查(活检)发现肾小球免疫沉淀物的超微结构与冷球蛋白的超微结构相同，且其IgG、IgM免疫球蛋白组成相似，所以认为这些肾损害是由冷球蛋白免疫复合物沉积引起的。
Roccatello等关于HCV感染相关冷球蛋白的肾小球肾炎研究显示，在146例患MC相关性肾小球肾炎的观察对象中87％感染HCV，HCV-1b型较HCV-2型更为常见(分别占55％、43％)；膜增殖性肾小球肾炎为最常见的病理类型，约占83％；MCⅡ型占病例的74.4％，其余为MCⅢ型。多变量回归分析显示，年龄、血清肌酐、尿蛋白与随访发生严重肾衰竭独立相关。10年的总体生存率约为80％，生存曲线分析显示肌酐>132μmol/L的患者预后差，而是否存在丙型肝炎感染与预后无关。患者主要死亡原因为心血管疾病(超过60％)，而不是以往认为的感染并发症、肝衰竭。HCV相关性肾病在初次就诊时常表现为肾病综合征，约占71％，血清清蛋白常低于30g/L，伴轻微肾功能不全，少数病例已发展到需要透析阶段。肝脏疾病常呈隐匿性，82％无肝脏疾病的临床表现，44％的患者肝功能正常，但88％的患者肝组织检查呈慢性活动性肝炎的表现，且50％已进展至肝硬化阶段。
此外，Fowell等报道了一例外周血和肝HCV-RNA均阴性的膜增生性肾小球肾炎患者，其肾脏组织中可检测到HCV-RNA。
6. HCV感染与糖尿病
随着人们生活水平的提高及生活方式的改变，糖尿病尤其是非胰岛素依赖型糖尿病（2型糖尿病）发病率逐年增高，相关研究亦随之成为临床关注的热点，而目前对非胰岛素依赖型糖尿病的发病机制尚无明确定论，但普遍认为，遗传及自身免疫等因素起了重要作用。近来，多项报道显示，HCV感染人群的糖尿病发生率高于一般人群，平均约为25％，甚至有学者认为HCV感染是发生糖尿病的危险因素而不论是否出现肝脏损害。国内报道关于HCV感染者糖尿病发生率亦高于健康人群，但具体比率不一，范围为14.93％～32％。
年龄可能是慢性HCV感染并发糖尿病的独立危险因素，随着年龄的增长，患糖尿病的危险增加。大于50岁丙型肝炎患者，其非胰岛素依赖型糖尿病发病率显著高于无HCV感染组；大于40岁丙型肝炎患者空腹血糖值高于正常上限者比率显著高于无HCV感染组。感染HCV的年龄越小，伴发糖尿病的概率越高。在伴有糖尿病的慢性丙型肝炎患者中，即使检测不到抗胰岛素抗体，胰岛素抵抗的概率仍很高。目前认为胰岛素抵抗的原因之一就是外周组织胰岛素受体(INSR)数目减少及生理作用下降，使这些组织对胰岛素生理作用的敏感性降低。丙型肝炎患者随着肝纤维化程度的加重，胰岛素抵抗表现得越来越明显，邵清等认为：肝硬化是慢性丙型肝炎感染者发生非胰岛素依赖型糖尿病的危险因素；肝硬化和丙型肝炎病毒共同作用导致了非胰岛素依赖型糖尿病危险性的增加；丙型肝炎病毒致肝硬化非胰岛素依赖型糖尿病的发病率明显高于乙型肝炎病毒致肝硬化。
另外，因HCV具有多种基因型，不同基因型HCV感染与糖尿病之间的关系也有争议。国外报道当慢性丙型肝炎患者所感染的HCV为基因2a型时，患者不仅易于发生糖尿病，而且易发展为肝硬化。但赵平等认为：慢性丙型肝炎患者糖尿病并发率高，以1b型多见，且病情相对较重。他们对365例慢性丙型肝炎进行了研究，发现慢性丙型肝炎患者糖尿病并发率为32.60％，明显高于慢性乙型肝炎(9.7％)及对照组(8.29％)。合并糖尿病的慢性丙型肝炎患者血清ALT及TBIL水平显著高于未合并糖尿病者，且以1b型HCV的感染率为最高，占40.34％，与未合并糖尿病者相比差异显著。对比分析慢性丙型肝炎患者合并糖尿病与未合并糖尿病的临床特征，结果发现：两组患者在性别、年龄、体重指数以及病程上均无显著性差异，但合并糖尿病的慢性丙型肝炎患者中62.18％的人群有糖尿病家族史，与未合并糖尿病者相比有显著性差异。
HCV感染合并非胰岛素依赖型糖尿病的发病机制可能有以下几点：①HCV的包膜蛋白与胰岛细胞抗原谷氨酸脱羧酶具有同源序列，HCV形成的免疫复合物可能引起胰岛细胞损伤；②HCV在胰腺组织的复制可能导致B细胞衰竭；③HCV导致肝脂肪变，导致胰岛素抵抗，从而引发非胰岛素依赖型糖尿病；④HCV感染者血清铁蛋白升高，肝脏铁浓度增高可能同时伴有胰腺铁沉积，使胰腺内分泌功能降低，影响胰岛素分泌。
（刘晓燕）