第7章 丙型肝炎的抗病毒治疗 (3)
基因2/3型、基线病毒载量低于400000～800000U/ml、亚洲人和白人、年龄较轻、低GGT水平、无进展期纤维化/肝硬化和无肝脂肪变性被认为是持续病毒学应答治疗前的独立预测因素。在开始治疗后，治疗前4周病毒下降至检测限以下（RVR）是持续病毒学应答的最佳独立预测因素。
研究表明，血清转铁蛋白代谢异常可不同程度反映肝细胞受损情况及肝功能状态，治疗前血清转铁蛋白水平与干扰素疗效相关，高转铁蛋白水平或高血清铁浓度与干扰素疗效差及不稳定有关。白细胞介素-10是一种Th2类细胞因子，体内高水平的IL-10可抑制HCV抗原刺激所引起的促炎因子的合成及分泌，抑制CTL细胞、NK细胞等炎性细胞的增殖、分化，使得免疫反应的效应降低，导致抗病毒治疗失败。部分应答组较高水平的IL-10同样较大程度地抑制了T细胞的增殖，使得免疫反应的效应降低，导致抗病毒治疗效果欠佳。因此IL-10对预测抗病毒疗效有重要意义。可溶性HLA-Ⅰ类抗原在慢性肝炎患者中含量升高，经干扰素抗病毒治疗后，完全应答组患者在治疗8周时，可溶性HLA-Ⅰ类抗原显著升高，治疗16周时，可溶性HLA-Ⅰ类抗原下降至显著低于治疗前水平。治疗初期，可溶性HLA-Ⅰ类抗原的含量升高，可能为CTL对IFNα联合利巴韦林的治疗起反应，进而大量杀伤病毒感染的肝细胞，导致膜结合型HLA-Ⅰ类抗原从破损的肝细胞膜上脱落下来造成的。随着治疗的延续，可溶性HLA-Ⅰ类抗原的含量显著下降，提示慢性丙肝患者的免疫抑制状态得到逆转。
分子生物学及分子遗传学的发展进一步促进了抗病毒疗效影响因素的研究。通过分析慢性丙肝患者肝基因表达显示，在无应答者治疗的肝中存在上行调节一些干扰素应答的基因，而在获得SVR的患者中，这些基因的活性明显降低。近期研究表明，干扰素γ可诱导蛋白10与干扰素应答有关。肝内干扰素γ可诱导蛋白10的表达与肝炎症活性有关，治疗前血清水平与标准治疗后RVR及SVR存在负相关。
研究表明，干扰素抗病毒及免疫调节作用与JAK-STAT信号通路激活有关，细胞因子信号3抑制药（suppressor of cytokine signalling 3，SOCS3）是细胞因子诱导的JAK-STAT信号通路的反向调节剂，该基因在患者外周血单个核细胞（PBMC）中的高表达水平及单核苷多态性与抗病毒治疗无应答有关，其在正常肝组织及非HCV肝疾病组织中的基础表达水平需要明确，且结论尚需大样本研究进一步证实。在快速病毒学应答的患者中，聚乙二醇干扰素诱导了很强的干扰素刺激基因（ISGs）上调。无应答者在治疗前有很高的ISGs水平表达，这些患者治疗后肝穿刺的分析显示聚乙二醇干扰素诱导的ISGs水平没有高于治疗前。根据ISG表达的数据、磷酸化、DNA结合和STAT1的核定位显示无应答者的干扰素信号途径已预激活且不接受进一步的刺激。研究支持慢性丙肝患者中内源性干扰素系统激活不仅使感染清除无效，而且可能阻碍治疗应答，最有可能是诱导了干扰素信号途径的无应答途径。
七、 无应答慢性丙肝治疗策略
慢性丙型肝炎的持续应答率从单用普通干扰素治疗的12％～19％，单用聚乙二醇化干扰素的25％～39％，到聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林的54％～56％，虽然持续应答率有了明显提高，但仍有相当多的患者未出现持续应答。
对标准治疗方案治疗无应答的机制可能是宿主、病毒和治疗相关因素共同作用的结果。不同的HCV基因型对治疗的应答各不相同，基因1型的治疗应答率较基因2、3型为低，且更容易复发。再次治疗同最初治疗目标相同，即达到同样高的SVR。应用与最初治疗相同的方案一般无法达到SVR，除非初次治疗的药物剂量不足，特别是利巴韦林在首次疗程的前部分剂量不足，或者应用的持续时间不够长。在评估患者可能应用PEG干扰素加上利巴韦林再次治疗时，一个需要考虑的重要因素是在先前治疗中的应答类型。复发或者无应答的患者，如果具有部分的病毒学应答，较那些既无应答亦无病毒负荷减少的患者在再次治疗中更容易达到SVR（32%～50%）。再次治疗的策略是通过增加药物来达到治疗的目的。如果不可能清除病毒，那么原则上使用维持治疗是合理的策略，目标是改善肝的组织学，阻止慢性肝炎临床进展，如肝硬化、肝癌和死亡的发生，显著延长生存期。
如果在初次治疗中应答较差，那么在再次治疗中亦预示着较差的应答水平。其中一些导致初次治疗应答较差的因素可以纠正，如患者依从性较差、治疗医师对药物剂量使用不恰当和治疗的疗程不够长等。有些无法改变的因素，包括HCV基因型、HCV RNA水平、纤维化程度、人种和年龄等均可降低再次治疗成功的可能性。
对于单用干扰素或干扰素联合利巴韦林治疗无应答患者的再治疗，一般考虑给予PEG干扰素联合利巴韦林进行治疗，有6%～15%的患者有应答；对于PEG干扰素联合利巴韦林进行治疗无应答的患者，目前多采用增加干扰素初始剂量的诱导治疗法或者延长疗程进行治疗。临床研究表明，对于此类基因1型患者，给予PEG-IFNα-2a 180μg、270μg或者360μg和利巴韦林1 000～1 200mg/d，连续12周，然后继续予以PEG-IFNα-2a 每周180μg加利巴韦林总共治疗48 周，在PEG-IFNα-2a 三个不同治疗剂量组，SVR分别为17.9％、30％、37.5％。但是增加剂量也有可能导致不良反应增加，需要大样本研究以进一步证实。另一项517例患者的临床试验结果表明，接受72周治疗患者的SVR率明显高于48周治疗组（46％与32％），而不必考虑病毒基因型和HCV RNA水平等参数。但何者为优仍未能达成共识。对无应答者研究表明，早期增加剂量，延长治疗疗程可以增加EVR率，但仅早期增加剂量，疗程太短，治疗效果仍不佳。
八、 抗病毒治疗药物使用的禁忌证及药物不良反应处理
抗病毒治疗过程中禁忌证的把握和不良反应的处理对于治疗而言至关重要。
1.干扰素治疗
（1）绝对禁忌证：妊娠、精神病史（如严重抑郁症）、未控制的癫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前粒细胞绝对数<1×109/L、血小板<50×109/L、器官移植者急性期（肝移植除外）。
（2）相对禁忌证：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压。
2.利巴韦林治疗
（1）绝对禁忌证：妊娠、严重心脏病、肾功能不全、血红蛋白病、Hb<80g/L；
（2）相对禁忌证：未控制的高血压、未控制的冠心病、Hb<100g/L。
3.干扰素α的主要不良反应及处理为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。
（1）流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等。可在睡前注射干扰素，或在注射干扰素同时服用非甾体类消炎镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展此类症状逐渐减轻或消失。
（2）骨髓抑制：一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少，如中性粒细胞绝对数≤0.75×109/L，血小板<50×109/L，应降低IFNα剂量，PEG-IFNα则应减量至原始剂量的3/4，甚至1/2。1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对数≤0.5×109/L，血小板<30×109/L，则应停药。对于中性粒细胞明显降低者，可用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。
（3）精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是干扰素治疗过程中常见的不良反应，症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者，应及时停用干扰素。
（4）干扰素可诱导自身抗体的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。
（5）其他少见的不良反应：包括肾损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止治疗。
4.利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用
（1）及时发现溶血性贫血：需定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林。当Hb降至≤100g/L时应减量；Hb≤80g/L时应停药。由于红细胞生成素可引起血液黏稠、卒中等严重不良反应，临床应用应慎重。
（2）致畸性：利巴韦林的致畸作用估计与三磷酸利巴韦林（RTP）可掺入核酸合成有关，这也使其具有潜在的致癌性。因此男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。
（3）其他不良反应：还引起包括恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。
由于不良反应导致近20%的患者早期中断抗病毒治疗，而近40%的患者需要减少药物剂量，因此新的抗病毒治疗药物的研究迫在眉睫。
九、 个体化治疗和治疗的依从性
1.个体化治疗在丙肝治疗中，考虑到宿主和病毒的不同特性会影响干扰素为基础的治疗的病毒学反应，临床实践中应采用应答指导治疗的个体化方案（RGT策略）。
病情轻和持续转氨酶水平正常的患者可能是疾病进展的低危人群，对这些患者应在密切观察中定期监测肝功能。延迟治疗不仅取决于活检结果，还取决于患者的选择和动机。对于进行抗病毒治疗的患者，根据治疗前HCV RNA载量，是否达到RVR、cEVR（完全早期病毒学应答）或pEVR（部分早期病毒学应答），采用不同的治疗策略。因为不同病毒学应答的患者将有不同的SVR率。研究显示，派罗欣＋利巴韦林1 000～1 200mg治疗的患者中，达RVR、cEVR、pEVR及未获得EVR的患者比例分别为16%、42%、22%和20%，治疗48周后，这些患者达SVR的比例分别为87%、68%、27%和5%。
在丙肝治疗中，根据患者的不同病毒学应答采用个体化治疗的RGT策略能够获得更高的SVR，并且可以帮助鉴别需要强化治疗的患者。专家建议获得cEVR的患者需要治疗48周，而获得pEVR的患者则需要延长治疗至72周。
2.治疗的依从性问题患者的依从性是影响疗效的一个重要因素。