肥胖的病因至今并没有形成统一的认识。研究表明，肥胖病的发病机制是极为复杂的，涉及饮食、代谢、中枢神经系统、内分泌激素、生活环境等多种因素。基因遗传学家认为，一切疾病都是基因疾病。然而，在现实中我们经常见到，具有肥胖基因并不是就一定意味着会发生肥胖病。肥胖病的发生发病是内因和外因综合作用的结果。基因可以认为是本病的根本，但根本要发生变化，也要依赖于特定的影响因素。内因和外因并非孤立地起作用，而往往是交织在一起，多因素综合作用，最终导致了肥胖的发生。
一、遗传基因因素
遗传学研究表明，人类体重的变异，70%为遗传因素所致。相当多的肥胖者有一定的家族史倾向，父母肥胖者，子女及兄弟姐妹间的肥胖者也较多。研究发现，肥胖者的家族中有肥胖病史者占343%。双亲中都是瘦子或体格正常的人，其子女肥胖率较低，只占10%；双亲中一方为肥胖时，其子女肥胖率为50%；双亲均为肥胖者，子女肥胖率上升为80%。可见遗传因素在肥胖的发病中有显著作用。对孪生子和被收养儿童的研究发现，将同卵双胎的孪生儿放在不同的环境中抚养，他们的体重无明显差异，而生活在同样环境中的非孪生同胞的体重则差异显著。
遗传因素是肥胖病形成的重要因素，但不是唯一的决定因素。遗传易感性决定着个体在特定环境中出现肥胖的潜在倾向，是否出现肥胖还与其对环境因素作用的敏感性相关。遗传学研究发现，人体基因组中至少有十多个易感基因可能与肥胖病的发生有关。父母的体质遗传给子女时，并不是由一个遗传因子，而是由多个遗传因子来决定子女的体质。因而认为肥胖是多因子遗传。
目前，人们对于肥胖的基因机制也还处于摸索阶段，对人群进行基因多态性筛选，发现肥胖的易感基因已成为当前肥胖病研究的热点。目前已发现的与肥胖相关的易感基因从功能上主要分为三类：影响能量摄入的基因、影响能量消耗的基因、影响脂肪细胞储存脂肪的基因等。
肥胖相关基因中最主要的是ob基因（obese gene）和ob受体（OB-R，曾称糖尿病基因）基因。ob基因产物是Leptin（瘦素），在调节机体能量平衡及脂肪储存方面起到重要作用；OB-R基因的产物为Leptin受体。1950年Ingalls等发现一株近亲繁殖的患有糖尿病的食欲亢进、过度肥胖小鼠，其体重可达正常小鼠的3倍。病因在于其一个隐性基因突变，并将此基因命名为肥胖基因（obese gene；ob gene）。1994年，张一影等首次从C57BL/6J ob/ob品系先天性肥胖小鼠第6号染色体中克隆到肥胖基因，并将其编码的45kb的mRNA蛋白质表达产物命名为Leptin，源于希腊语leptos，意思是瘦、苗条。瘦素为肥胖病因奠定了分子生物学基础，成为肥胖研究史上的一个里程碑，开创了对肥胖和体重调节的遗传、激素、神经化学和行为学等方面研究的新时代，也一度成为国内外肥胖病研究领域最为时髦、最为先进的指标之一。
瘦素是一种主要由白色脂肪组织分泌的由167个氨基酸残基组成的蛋白质类激素。在分泌入血的过程中，N末端有21个氨基酸的信号肽被去除，在翻译后没有糖基化、硫酸化等修饰过程，生成成熟的瘦素——含146个氨基酸的激素。脂肪组织分泌的瘦素，其相对分子质量为16 000，活性部位为106～140个氨基酸残基，具有强亲水性，以单体形式存在于血浆中。正常人血清中的瘦素大部分以结合形式存在，而肥胖病患者血清中的瘦素大部分以游离形式存在。
OB-R主要存在于脑内，分布在下丘脑的腹内侧部、侧部、弓状核、室旁核、脉络丛等处，其中脉络丛含量最高；在外周组织多分布于肺、心、肾、肝、****、淋巴细胞、脂肪组织、胰岛β细胞等处，但水平较低。
瘦素具有广泛的生物学效应。其中最重要的是抑制食欲，减少摄食，改变自主神经活动，增加代谢率，导致体温上升，调节进食量和脂肪储存量，另外，还有降低血浆中葡萄糖含量，降低胰岛素的激素的分泌量，进而减少体内能量储备，降低体重，避免肥胖、胰岛素抵抗性糖尿病和不育发生的作用。瘦素可与特异性运输蛋白结合，通过血脑屏障，然后与下丘脑特异受体结合，把体脂信号传递给下丘脑。下丘脑再通过一系列神经体液因素调节机体能量代谢，调整体脂，控制体重相对恒定。
研究者给遗传性肥胖的ob/ob小鼠进行肌内注射瘦素，能够明显抑制食欲，促进代谢，四周后脂肪下降将近75%而且没有明显的副作用。给ob小鼠脑脊液中注入瘦素后进食量明显减少，体重渐降至正常，而且减少的仅为脂肪组织。同时，其基础代谢率有所升高，这说明抑制食欲、增加能耗和减少体重可能是瘦素减肥的主要机制。总之，瘦素主要是通过抑制食欲、减少能量摄取、抑制脂肪合成和增加能量消耗3种途径来调节体脂。
瘦素可以通过下丘脑调节进食量，也可以直接作用于脂肪增加脂肪代谢，消耗脂肪。当血液中瘦素在正常水平时，瘦素主要通过对下丘脑的作用来抑制进食，对脂肪组织代谢没有直接作用。但当血液中瘦素水平明显增高时，通过对下丘脑和直接对脂肪组织的两种作用，一方面减少进食量，另一方面通过增加脂肪代谢来消耗体脂。
瘦素曾经被认为是脂肪细胞的专有产物，有专家据此肯定肥胖病与内分泌系统的关系密切，而实际上，近些年研究发现，瘦素并不是脂肪细胞的专利，在一些其他细胞中也发现了瘦素的基因表达。而且也有研究表明，一些肥胖病患者或者动物体内存在高水平瘦素，但因为多种复杂因素造成了机体对瘦素的不敏感和抵抗而发生了肥胖病。
2神经肽类
神经肽是泛指存在于神经组织并参与神经系统功能作用的内源性活性物质，是一类特殊的信息物质。下丘脑可通过接受胃肠分泌的一些信号肽，调节进食和能量平衡。与饱食有关的信号肽包括：胃肠激素肽YY（peptide YY，PYY）、生长激素释放肽（ghrelin）、******等；与饥饿中枢有关的神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）。这些信号可作用于下丘脑，调节动物进食行为。
胃肠激素肽YY是由回肠及结肠L细胞分泌的由36个氨基酸组成的短肽，分子结构及生物活性与神经肽Y及胰多肽（pancreatic polypeptide，PP）相似，合称为肽类家族。研究发现，胃肠激素肽YY能够通过调节下丘脑中枢影响食欲的神经通路来减少食物摄入，引起饱胀感，从而降低体重。
Ghrelin又称为饥饿素，是联系胃肠道、垂体和下丘脑调节能量平衡的脑肠肽，主要由胃底细胞分泌，作用于大脑饥饿中枢，产生饥饿感，刺激机体进食。研究发现，餐前2小时血浆Ghrelin水平开始升高，在进食时到达高峰，1小时之内降至正常水平。Ghrelin是1999年由Kojima等在大鼠胃组织中发现的一种多肽，是生长激素促分泌受体（GHSR）具有生物活性的内源性配体，因为它具有促进生长激素（GH）分泌的作用而被命名为Ghrelin。实验证明静脉注射Ghrelin可以明显增加饥饿感，可以增加近30%的食物摄入量。Ghrelin不仅可以通过能量代谢引起体质量增加，还可以直接作用于脂肪细胞，造成脂肪细胞数量增多而引起肥胖。
神经肽Y是一种有36个氨基酸的胰多肽，广泛分布于中枢和外周神经系统。其能参与能量平衡与神经内分泌调控，是一种强有效的摄食刺激因子。其是广泛分布于下丘脑的神经递质，是Leptin在下丘脑内的一种中介物。
神经肽Y最主要的作用是增加食物的摄入，但其调节体重的机制除影响摄食外，还表现在降低交感神经对棕色脂肪的作用、降低饱食动物的产热效应、促进白色脂肪组织对葡萄糖的利用，能增强瘦素活性、增加白色脂肪组织内促进脂类合成的酶的表达，最终使体脂储存增加，体重增加，并增高血液中胰岛素和皮质类固醇的水平。因此，NPY是饮食、体重调节的关键因子。当NPY基因表达和NPY的含量增加时动物的进食量明显增加。NPY合成和释放量下降则食物摄入量和机体体重下降。
3增食因子
下丘脑是调节饮食及能量平衡的中枢。早在1940年人们就发现下丘脑腹内侧（VMH）损伤可使动物出现过量进食的现象。这提示VMH存在一个进食中枢。1998年，Yanagisawa小组于大鼠下丘脑腹外侧（LH）发现了来源于同一前体的两种可促进食欲，与Leptin作用相反的神经多肽，并命名为Orexins（希腊语orexins，意为食欲）——增食因子A和B（Orexin A，B）。虽然此前已经发现了与饥饿及进食有关的NPY，但其广泛分布及在大脑中的多种功能使人们很难据此开发出一种仅阻断食欲而无副作用的药物。而Orexins不同于NPY，其分布仅限于下丘脑的进食中枢，尤其是下丘脑腹部两侧，且功能单一，这提示Orexin是一种主要在中枢神经系统中发挥作用的调节肽。因此，Orexins及其受体为开发既能控制食欲又无副作用的新药提供了良好的前景。
目前，对于肥胖基因研究依旧是一个热点，并有一些基因如黑色素受体4（MC4R）基因、阿片促黑色素皮质素原（POMC）基因等被发现，并探索了其影响能量摄入的作用机制。
（二）影响能量消耗的基因
1解偶联蛋白基因
能量消耗的调节也是决定体重的重要因素。线粒体是细胞产能和耗能的主要场所，对休息状态、体力活动和适应产热时机体的能量消耗水平均具有重要影响。解偶联蛋白（uncoupling proteins，UCPs）是一种哺乳动物特有的、存在于脂肪细胞线粒体膜上的蛋白质，作为线粒体内膜的质子载体，可以将内膜外侧的H+运回内侧，降低了物质氧化过程中H+形成的膜两侧电化学梯度，使氧化过程与ADP磷酸化过程脱偶联，ATP生成减少，能量消耗和产热增多，体重下降，促进机体尤其是脂肪细胞中的能量消耗。即UCPs能使氧化磷酸化产生的质子流改道离开线粒体的三磷酸腺苷合成，因而把能量变作热消耗掉，而不是利用它们或将它们储存起来。
2β-肾上腺素能受体（ARs）
β3-肾上腺素能受体基因是肥胖分子病因学研究中确定的若干对脂肪组织具有专一性的候选基因之一。分布以脂肪细胞为主，为一个有7个跨膜单位，与G蛋白相关联的受体。在人类主要分布于棕色脂肪和白色脂肪中，尤其是内脏脂肪组织如肾周及网膜等，也有少量分布于胆囊、肠道的平滑肌、胃、前列腺及左心房中。β3-AR在机体内脂肪的氧化分解、能量代谢及调节机体产热的过程中起着重要的作用。棕色脂肪组织主要是脂肪动员和产生能量的场所。白色脂肪组织可储存脂肪，是能量储存的场所。β3-AR主要位于脂肪细胞中，特别是棕色脂肪中，起产热和促进脂肪分解的作用，对脂肪细胞的代谢起负反馈调节。在儿茶酚胺类物质兴奋下，使用β3-AR拮抗剂可使脂肪细胞cAMP产生减少，并阻断甘油从脂肪细胞中释放。
β2-肾上腺素能受体（β2-AR）通过刺激糖原分解、脂肪动员等来调节机体的能量平衡。儿茶酚胺类是通过刺激脂肪细胞的脂解作用来调节能量的代谢，而β2-AR是脂肪细胞脂解作用的受体。
（三）影响脂肪细胞储存脂肪的基因
脂肪组织能够分泌产生一系列细胞因子，通过自分泌、旁分泌，甚至通过血液循环作用于远处的靶器官，参与能量代谢及平衡，在肥胖的发生、发展中起着重要的作用。这些脂肪细胞因子主要有：脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子α、抵抗素、IL-6、PGAR。Leptin在肥胖发生中的作用前面已有详述，这里不再赘述。
1脂联素（adiponectin/Acrp30）
1995年Scherer等通过扣除杂交筛选前脂细胞系3T3-L1的分化相关基因时首先克隆了小鼠脂联素的cDNA。Acrp30从脂肪细胞表达分泌后主要存在于外周血液中。Arita等发现胖人比瘦人的血浆Acrp30水平低，Hu等发现肥胖模型（ob/ob）小鼠的白色脂肪组织中Acrp3的转录水平比野生型小鼠的低，而后Hotta等人证实了Acrp30水平与体重的这一关系。
2肿瘤坏死因子α（TNF-α）
过去认为，肿瘤坏死因子α主要由单核巨噬细胞产生，近来研究发现，在肥胖的糖尿病模型鼠脂肪组织中肿瘤坏死因子α表达明显增高，提示脂肪细胞也可以编码并产生肿瘤坏死因子α。Nishimura等研究发现，肥胖病患者脂肪细胞能产生大量的具有生物学活性的TNF-α，而在体重减轻后其浓度降低。