这时，从辽东经山东到广东漫长的海岸线上，来自日本的倭寇不断进行侵扰。世宗对日益猖獗的倭患，不仅不出兵征讨，反而愚蠢的决定关闭官方向海外进行贸易的大门，实行海禁。但倭寇犯海日盛，有些地方官员还与之勾结起来，大肆劫掠当地人民的财物。直到公元1552年，世宗才同意了内阁的意见，在沿海一带设巡视大臣，对加强海防起到一些作用。之后又派南京兵部尚书张经总督沿海军务，委以平倭重任。张经到任后，积极筹划军事行动，准备一显身手，结果遭到严嵩等人的陷害，被押到北京斩首。后来明军里出现了名将戚继光与俞大猷、刘显等军事将领，在他们的精心组织下，明军终于解决了倭患。倭寇一蹶不振，渐渐地退出了沿海一带，南方趋于平安。在沿海一带将士们浴血奋战的时候，朝廷中无形的战场也在大力厮杀，血腥味十足。虽然严嵩入阁时已年过六十，老朽糊涂。但其子严世藩却奸猾机灵。他晓畅时务，精通国典，很得世宗欢心，所以在当时有“大丞相、小丞相”的说法。严嵩当政的二十多年里，朝中官员升迁贬谪，全凭贿赂多寡而定。
所以很多忠臣都被严嵩父子加害致死。这时严嵩的克星徐阶出现了。
由于夏言生前曾向世宗推荐过徐阶，严嵩对此人十分警惕。徐阶觉出了这一危险，在起初始终深藏不露，处理朝政既光明磊落，又善施权术。了打消严嵩的疑虑，徐阶甚至不惜把自己的孙女嫁给了严嵩的孙子。时间久了，严嵩也就麻痹大意，徐阶也顺利地升到了礼部尚书兼东阁大学士，参与机务。徐阶此时仍不动声色，与严嵩继续和平共处，直到机会的到来。
公元1561年，徐阶的机会终于来了。世宗居住近二十年的西苑永寿官发生了一场火灾。大火过后，世宗问大臣们是否修复永寿宫，大臣们都主张迁回大内，这样既省钱，又可恢复朝政。世宗便问严嵩，没想到严嵩却提出世宗应暂住南宫，可这是明英宗被软禁过的地方。
嘉靖当然不愿意住在这样一个“不吉利”的地方。而徐阶则提出尽快修复永寿宫，并亲自制定具体规划。次年3月，工程如期竣工，世宗非常高兴，从此就将宠爱转移到徐阶身上。
徐阶为了达到置严嵩于死地的目的，他还利用皇帝信奉道教的特点，设法表明罢黜严嵩是神仙玉帝的旨意。
他把来自山东的道士蓝道行推荐给皇帝，为皇帝预告吉凶祸福：这道士对世宗一阵胡言乱语，说尽严嵩坏话，世宗对严嵩更不信任了。
严嵩已经失宠，朝廷中想要扳倒严嵩的官员们就加紧行动起来。很快就找到机会弹劾严嵩，加上徐阶在一旁鼓动，世宗立即下令将严嵩罢官，将严世藩杀掉。严嵩布在朝中的心腹，尽被弹劾，陆陆续续被罢了官职。
严嵩倒台之后，徐阶代为首辅。世宗将严嵩值班用的房子赐给了徐阶。徐阶当政后，做了一些好事，使嘉靖一朝在最后的5年里稍有些起色。
世宗还是不理朝政，除了迷信僧道外，又相信起祥瑞来，很多奸佞小人以谎报祥瑞，得到世宗的赏赐封官，朝廷中还是充斥着大批不学无术的奸臣，世宗为了长生，还服食用水银制成的，带有剧毒的丹药，长期服食后，世宗的四肢麻木，脸上呈暗灰色，走路摇摇晃晃，说话也变得相当困难。徐阶见了非常担忧，曾下令杀掉了向世宗提供剧毒丹药的方士蓝田玉，并力劝世宗不要服食水银。但世宗还是不听。公元1565年农历正月，世宗又服食了陕西方士王金等人献来的金石药，结果顿时感到头晕目眩，鼻孔流血，此后便一直卧床不起。到同年年底，世宗还是没有熬过年去。于公元1566年农历腊月十四日夜病死，享年60岁。
穆宗朱载垕
（公元1537年～公元1572年）
在位时间：公元1567年～公元1572年
曾用年号：隆庆
谥号：无
庙号：穆宗
安葬地：不详
公元1537年，明世宗的第三子朱载垕出生。
公元1567年，明世宗病死，朱载垕即位，是为明穆宗。
公元1570年，蒙古鞑靼部首领俺答向明朝称臣。
公元1572年，明穆宗去世。
世宗有过8个儿子，但其中5个夭折，只有二子朱载壑、三子朱载重、四子朱载圳长大成人。在立储的时候，年龄较大的朱载壑自然成为太子，但这个朱载壑没有做皇帝的福分，还没有熬到登基那天，就于公元1549年死去。如果按照“有嫡立嫡无嫡立长”的礼仪，接下来就应该是被封为裕王的载重为太子。可命运偏偏跟这个后来的穆宗皇帝开起了玩笑。世宗信奉道教，自然对那些只会妖言惑众的道士们言听计从，就连立太子这件大事，世宗也去找当时受宠的道士陶仲文商量。也不知道载呈与这道士有什么仇和怨，这个道士故作深沉地掐指算了半天，然后说皇帝是龙，太子当然是小龙，而“二龙不能见面”，就请世宗回去斟酌。
世宗考虑再三，虽认为必须按照“有嫡立嫡无嫡立长”的礼仪来决定太子地位，但自己宠爱的是三子朱载圳的母亲，爱屋及乌，想立的自然是三子，加上觉得道士的话不无道理，正好以这个为借口，索性不再立太子。
当时的形势对朱载垕极为不利，不光是自己的弟弟朱载圳四处活动，争立太子，就连当时权倾朝野的内阁首辅严嵩对载也相当冷淡，还经常拖欠朱载应得的岁赐，世宗对严嵩言听计，而世宗、裕王父子经常不能见面，如果严嵩感到裕王是威胁，一切变化都可能发生。有一次，严世藩问朱载重的侍读官高拱、陈以勤说：“听说裕王殿下对家父有些不满意，是不是真的啊？”陈以勤急中生智，从容地辩解道：“严阁老格外看待殿下，殿下也常说，只有严阁老才算得上社稷之臣。请问您是从哪听来的殿下不满之言？”
事情总算有了转机，公元1561年，世宗留朱载垕在京，而把朱载圳打发回封地去，显示出了传位于朱载星垕讯号。一年后，严嵩下台，代替他的是徐阶，徐阶则为朱载垕在世宗面前多方圆承，拼命维护朱载里的地位。后来朱载圳于公元1565年病死，载垕已成为唯一的皇位继承人，从此不再担心废立问题。公元1566年，已经30岁的朱载垕终于熬到了即位称帝的那一天，世宗因服食丹药而中毒身亡，朱载垕即位，是为明穆宗。
穆宗即位后，立即将引起朝野怨声不止的世宗弊政大部分废止。例如将蛊惑世宗炼丹求仙的道士逮捕下狱、停止所有的斋醮活动和庙观、宫殿的工程、禁止采买香蜡、珠宝、绸缎等例外采买等民愤极大的活动，并起用因上疏言事被罢撤、拘囚的海瑞等官员，免除全国百姓当年的一半田赋和拖欠的赋税。这些措施一出，群臣号啕感激，百姓竞相称颂，一时大得民心。经过一番初步治理，朝政有了一番新气象。
但穆宗本来就是个无所作为的皇帝，即位之后想着的还是及时行乐，他为此做了一番布置。穆宗将亲信的大臣徐阶、李春芳、高拱、郭朴留任内阁，又将即位前的心腹张居正、陈以勤授予内阁大学士的要职，参与内阁机要大事，再就是把亲信的太监黄锦、王本、冯保、曹宪、李芳等人都安置在要害部位：经过这一番布置后，穆宗就玩了个大撒把，把日常朝政都推给内阁，连对大臣的操纵、协调的责任也统统放弃，准备躲在后宫纵情声色，及时行乐。但不久，他就发现自己的如意算盘落空了，大臣们互相倾轧，闹得他在统治的6年中就从来没有享过一天平静。
首先就是内阁中最重要的两位大学士徐阶和高拱之间的争斗。其实两人间并没有什么仇恨，而且挑起这场争斗的还是因为高拱的小心眼。徐阶把高拱举荐为内阁大学士，在当时来说，徐阶就可以算是恩师了，所以在很多方面忽略了高拱机敏练达的卓越能力，以及位居高官后要求平等处事的自尊心，依然把高拱当作后生晚辈对待，高拱自然心生芥蒂。后来高拱因为在世宗病危时回家，结果遭到吏科给事中胡应嘉弹劾，虽说是“有惊无险”，但高拱偏偏认为是胡应嘉的同乡徐阶指使。后来徐阶在草拟世宗遗诏的时候，竟然冷落了高拱，因此高拱便有了一腔怨恨。
在后来的一场争斗中，高拱虽把曾经弹劾他的胡应嘉给扳倒，将其革职，但却受到与胡应嘉同为言官的大臣们的纷纷弹劾。穆宗到没有被几个言官所打动，还安慰了高拱，可朝廷中对高拱气势汹汹的弹劾，弄得高拱苦闷不已。高拱便找到徐阶帮忙，但遭到徐阶的拒绝，高拱马上把多年的怨恨连带着对言官们的愤怒，统统撒到徐阶身上，指使亲信揭发徐阶的弟弟和三个儿子都是横行乡里的大恶霸，有凭有据。这更激怒唯徐阶之命是从的言官们，他们将矛头一齐对准高拱，弹劾更是接连不断，逼得高拱只得辞职不干，徐阶取得了胜利。
内讧未了，外患又起。这个外患是来自北方的蒙古族。公元1567年秋，蒙古俺答部和土蛮部同时进犯，使京师陷入战争的恐慌中。穆宗赶紧命大臣们讨论京师守备和边境作战策略，于是工科给事中吴时来推荐了谭纶、俞大猷、戚继光这三位抗倭名将，并得到徐阶、张居正等大学士的竭力拥护，很快得到穆宗的批准。将谭纶、戚继光以及西北边防名将王崇古等人提拔上来，负责整治华北边防。几位名将到任后，雷厉风行地进行整顿，边防确实达到了军容严整，士气大增的要求。
这时，俺答的孙子把汉那吉前来投奔，使明朝中央政府与蒙古关系发生重大转折，对此后几十年的边境安定，产生了难以估量的巨大影响。把汉那吉前来投奔的原因很简单，就是祖父俺答抢了把汉那吉的妻子，俺答的外孙女三娘子。这在当时，是可以被蒙古风俗所接受的事。可把汉那吉实在忍受不了这种羞辱，一气之下弃家南奔。把汉那吉来降的消息传到北京，穆宗在杀把汉那吉还是接纳把汉那吉两派之间的激烈争斗中，权衡全局利弊之后，采纳了接纳派意见，向汉蒙言和的道路迈出了重要的一步。
把汉那吉南奔之后，疼爱孙子的俺答立刻率大军向长城袭来，要索回自己的孙子，整个北部边境立刻紧张起来。在反对派的猛烈抨击下，并非朝令夕改的优柔寡断之君的穆宗，继续给接纳派以坚决的支持，让张居正、王崇古等接纳派在坚守备战的同时，积极展开了对俺答的攻心战。
俺答虽来势汹汹，但面对今非昔比的明军，他清楚地知道，此次进攻并没有决胜的把握。这时明朝的使者带来了议和的信号。俺答在得到孙子安全的消息后，便向明朝使者表示，要求封他为蒙古王，并允许进贡称臣，开放边境贸易。明王朝答应了俺答的要求。俺答立即把唆使他与明为敌的汉奸赵全、李白馨等十几人捆起来，送到明军大营。
穆宗得到俺答言和献俘的消息，大喜过望，用最优厚的礼节护送把汉那吉回蒙古。俺答见孙子神采飞扬地平安归来，立即向穆宗上表称谢，从此，俺答和明朝结束了战争关系，打开了和平友好相处的大门。隆庆和议，是明朝处理与边疆少数民族关系最成功的一例，也是穆宗一朝最值得称道的政绩。
不过穆宗也就做了这么件大事，此后又龟缩到后宫，在几个无耻太监的引导下纵情玩乐，玩遍了后宫又出城游玩，玩遍了京城四周又想去南海于游玩，结果遭到以徐阶为首的大臣们的竭力反对。但劝谏的结果是，吏科给事中石星被打得血肉模糊，昏死过去，石星的妻子郑氏误以为丈夫被打死，悲励至极，一头撞到柱子上气绝身亡，失宠的内阁首辅徐阶也因太监们的坏话而不得不回家养老。
穆宗和太监们取得了胜利，于是更加纵情声色，使得短短几年时间里，本来身体强健的穆宗被耗尽了精力，在公元1572年夏的一次早朝中，穆宗突然中风，随后于第二天死去，年仅36岁。
神宗朱翊钧
（公元1563年～公元1620年）
在位时间：公元1572年～公元1620年
曾用年号：万历
谥号：无
庙号：神宗
安葬地：定陵
公元1563年，明穆宗第三子朱翊钧出生。
公元1572年，明穆宗去世，朱翊钧即位，是为明神宗。
公元1573年，张居正开始实行改革。
公元1577年，张居正推行“一条鞭法”是我国赋税史上的一次重大改革。
公元1601年，江南爆发了一次明朝末年最有声势，组织最严密的反矿监税使的斗争。
公元1618年，后金努尔哈赤以杀祖杀父等“七大恨”
告天，誓师伐明。
公元1219年，明军与后全军展开“萨尔浒之战”，明军大败，明军与后金的军事力量对比发生逆转，明军从此转入防守。
公元1620年，明穆宗死去，时年58岁。
公元1572年，8岁的朱翊钧被父亲明穆宗册立为皇太子，几个月后，父亲穆宗去世，于是这个刚被立为太子的朱翊钧在懵懵懂懂中被抱上龙椅，接受百官的朝贺，成为明朝历史上第13个皇帝，明神宗。