除了圣彼得大教堂这件大作之外，其他的建筑项目也都占满了他的晚年时光，诸如朱庇特神殿、圣玛丽亚·德利·安吉利教堂、佛罗伦萨的圣·洛朗教堂的楼梯、皮亚门，以及像其他计划一样流产了的大计划——圣乔凡尼教堂。
佛罗伦萨人曾恳求他在罗马建造一座本邦的教堂，科斯梅公爵还为此事亲笔写了一封恭维他的信。由于怀着对佛罗伦萨的热爱以及一种年轻人的激情，米开朗基罗接受了这项工程。他对同胞们说：“如果你们能够按照我的图纸施工的话，那么无论罗马人还是希腊人也会在你们面前黯然无色。”据万塞里耳说，这种话，他以前或之后都没说过，因为他一向都很谦虚。佛罗伦萨人完全接受了他的反感，未作丝毫改动。在他的指挥下，他的一位朋友，蒂贝廖·卡尔卡尼做出了教堂的一个木质模型。万塞里耳说：“这是件极其罕见的艺术作品，无论在美的方面，还是整体的富丽堂皇和风格各异方面，都是人们从未见过的教堂。工程开工了，花费了五千埃居。后来，因为资金短缺，只好停工。米开朗基罗对此简直是痛不欲生。”最终，这个教堂都没有建成，甚至连那个木质模型都不翼而飞了。
这便是米开朗基罗对艺术的最后一次失望。他又怎能在临死时抱有幻想，认为当初的圣彼得大教堂将会建成。在他的佳作中，会有一件能永存于世吗？如果他能拥有真正的自由，说得算的话，那么他也许会把它们都毁掉。他的最后一件雕塑，佛罗伦萨大教堂里的《基督下的十字架》，[1553年，他着手制作这件自认为最动人的作品，因为它最亲切。他的这个作品使人们觉得他在谈他自己，谈他的痛苦。除此之外，那个扶着基督的面容痛苦的老人，仿佛就是他本人。
]就充分表明了他当时对艺术已经到了漠不关心的地步。如果说他继续创作雕塑，那也不再是出于对艺术的信仰，而是对基督的信仰，并且还因为“他的精神与他的力量已经无法阻止他继续创作”。然而，就在他完成了自己的作品时，他会把它毁掉。“若不是他的仆人安德尼尔哀求他将就要被毁坏的作品赏赐给他的话，他会将它彻底毁掉。”
这便是米开朗基罗在他最后的时光里，对其作品所表现出的冷漠感情。
当维多丽亚·科洛娜离开人世后，他再也找不到任何伟大的爱，能够照亮自己的人生了。爱已远去：
“我的心中没有存留住爱情的火焰，我灵魂的翅膀已经被折断。重大的病痛（衰老）始终能在驱走那些轻微的忧愁。”（《诗集》81）
他的弟弟们相继去世，最要好的几个朋友也先后离开了。1546年，卢伊吉·德·里乔去世了，塞巴斯蒂安·德·皮翁博死于1547年，他的弟弟乔凡·西莫内在1548年死去了。同他一向没有多少来往的最小的弟弟西吉斯蒙多，也于1555年去世了。米开朗基罗将他对家庭的粗暴的爱全部转移到了已成孤儿的侄子身上，转移到他最喜欢的弟弟博纳罗托的孩子们身上。他们是一男一女，侄女名叫特坎尔，侄子叫里昂那多。米开朗基罗把侄女送进了一所修道院，为她支付了所有食宿费用，还常去看她。当她出嫁时，他拿出财产的一部分[此处指的是他在波佐拉迪科地区的产业。
]作为嫁妆。对于侄子，他则亲自负责侄子的教育。在他九岁时，就失去了父亲。在他与侄子之间一封封语重心长的信，不禁让人回想起贝多芬写给其侄子的信，也表现出了一种竭尽父责的严肃，但并不表示他不会经常发脾气。里昂那多常常会惹他的伯父发火，而米开朗基罗也总是耐不住性子。每当看到侄子歪七扭八的字，米开朗基罗就气不打一处来。他认为侄子这样是对他的不尊敬：
“一收到你的信，还没开始读，我就生一肚子气。我搞不懂你是在哪学习的写字！但我知道你写字时毫不用心！……我深信，哪怕你就是给一头大蠢驴写信，你都会写得更小心些……你的上一封信已经被我扔进火炉里了，因为我无法读下去，所以我也没法给你回信。我跟你说过了，而且不厌其烦地一遍遍说，我每次收到你的信，还没看就气不打一处来。你干脆不要再给我写信了。如果你有什么事要告知我，那么你就找个会写字的人代笔吧。因为我还有许多别的事要考虑，不能把精力都耗费在猜测你那涂鸦般的字迹。”
多疑的性格，加上令他失望的兄弟，让米开朗基罗更加疑心重重，致使他对这个侄子谦卑恭顺的爱已经不抱什么幻想了。他觉得，侄子所表现出的情感仅仅是冲着他的钱来的，因为他明白米开朗基罗的继承人定会是他。而米开朗基罗也曾毫不客气地和侄子挑明了这一点。有一次，处于病痛中的米开朗基罗生命垂危，他得知侄子里昂那多跑到罗马来，做了一些有失检点的事。米开朗基罗便怒不可遏地冲他喊道：
“里昂那多！我已经病入膏肓了，你竟然还跑到乔凡·弗朗切斯科先生家去探听我留下了多少遗产。难道你在佛罗伦萨时，我给你的钱很少吗？你不可以欺骗你的亲人，也不要像你父亲那样，他竟然将我从佛罗伦萨的自己家中赶了出来！要知道，我已经立了一份遗嘱，上面丝毫没有提到你。所以，去找上帝吧，不要再出现在我的面前了，也永远不要给我写信！”[1549年，米开朗基罗病倒了，最先通知了他的侄子，并告诉他，已经将他写进了遗嘱。遗嘱的大意为：我要把我的所有都遗留给西吉斯蒙多和我的侄子。我的侄子将和我的弟弟西吉斯蒙多享有同等的权利，两人之中若有一人不同意之意，都不得私自分配我的财产。
米开朗基罗的这番愤怒并没有带给里昂那多多少触动，因为随之而来的便是一封封慈爱的信和礼物。一年后，在馈赠三千埃居的诺言的诱惑下，里昂那多又跑到罗马来。米开朗基罗见他如此贪婪，非常伤心，便又给他写了封信：
“你竟如此心急火燎地来到罗马。假如我此刻一贫如洗，整日为吃喝发愁，不知道你会不会以同样的速度赶来！……你的解释是出于对我的爱，才赶过来的。没错！这是蛀虫之爱！你若真的爱我，你就会写信告诉我：‘米开朗基罗，您还是自己留着那三千埃居吧，因为您已经赐予我们太多了，已经足够了。对于我们来说，您的生命比财富更加宝贵……’——可是，40年来，你们依靠我而活命，但我却从来没从你们那儿听到一句这样好听的话……”
对于里昂那多，还有一个严重的问题就是他的婚姻大事。这件事使其伯父和他自己操了六年的心。为了遗产，里昂那多温顺地哄着伯父，他愿意听从伯父安排的一切，让伯父为他挑选、商谈或拒绝，他自己则表现出毫不介意。而米开朗基罗反倒十分积极，就好像在为自己娶亲一样。他视婚姻为一件严肃的事，爱情倒是没那么至关重要。而且，也可以不计较贫富，重要的是人品好，身体健康。他提出了一些生硬的看法，毫无诗情画意，但却现实坚定：
“这是人生当中的一件大事。你得记住：丈夫与妻子之间一定要相差十岁；你要仔细，你所选择的妻子不仅要人品好，而且要有健康的身体……别人给我引见了好几个，有的我觉得不错，有的则感觉不行。如果你相中了哪一个，你要写信通知我，我再表达我的意见……当然，你选择哪一个是你的自由，只要对方是良家女子，有教养，而且不在乎她有多少嫁妆，如果没有反倒更好——那样一来，日子反而会过得很安生……一位佛罗伦萨人跟我说，有人为你介绍了吉诺里家的一位姑娘，说你也中意。我并不感觉满意，因为她父亲看中的并不是你的人，而是你的钱。如果他能够为自己的女儿置办起嫁妆，他定不会把女儿许配给你的。我希望你未来的妻子是真正看中你的人，而不是你的钱……你现在唯一需要考虑的只是肉体与精神的健康，出身，人品，以及知道其父母是何许人也，因为这一点也非常重要。你需要费神的，是去找一个在受苦受穷时，不以洗洗涮涮、料理家务为耻的女子。相貌方面，因为你并不是佛罗伦萨最英俊的男子，所以你也就不必太认真，只要对方不是残废或丑八怪就可以了……”
经过多方寻求，他们似乎找到了那个稀罕之珍。但是到最后时刻，却发现那个姑娘身上有一个不得不让他另作考虑的缺点。
“我知道她是近视眼，我觉得这只不过是小毛病。因此，我也没有答应什么。既然你也没有什么允诺，那么我认为，假如你的消息是千真万确的话，那这件事就算了吧。”
里昂那多有些灰心。他十分惊讶他的伯父为何那么坚持让他结婚。
米开朗基罗在回答侄子的疑惑时说：“没错儿。我希望你能结婚，因为你结了婚，我们家的香火就会延续。我知道，即使我们家的香火断了，这个世界也不会毁灭。但是，任何一种动物都需要绵延种族。所以，我希望你结婚生子。”[之后他还补充道：“若你感到自己不是健康的，那么你还是随其自然吧。不要给世界平添其他的不幸者了。”
最终，米开朗基罗自己都感到烦了，他开始意识到这件事情很滑稽，因为始终都是他在瞎起劲儿，而他的侄子里昂那多好像局外人一样。于是，米开朗基罗宣布他今后不再干涉这件事了：
“60年来，我一直在为你们的事操心。现在，我老了，我也应想些自己的事了。”
就在这个时候，米开朗基罗得知侄子已经同卡桑德拉·丽多尔菲定了亲。他很高兴，他祝贺侄子，并答应给他一千五百杜卡托。里昂那多终于结婚了。米开朗基罗写了封祝福信，并答应送新娘卡桑德拉一条珍珠项链。他尽管很高兴，可是再大的欢乐也阻止不了他对侄子的叮嘱，他指出，虽然他对他们的事情不是很了解，但他觉得里昂那多本应该在把妻子带回家之前，将所有与金钱有关的问题都弄清楚，因为在这类问题里，常常隐藏着日后决裂的根源。在信的末尾，他又写了一些挖苦嘲讽的劝告：“的确！……现在，你们好好生活吧，但你要明白一点，寡妇的数量总要多于鳏夫的人数。”
两个月后，米开朗基罗给卡桑德拉寄了两枚戒指，而不是他当初许诺的珍珠项链。其中一枚戒指上镶有钻石，另一枚上镶着红宝石。卡桑德拉为了表示感谢，给米开朗基罗寄了八件衬衣。在米开朗基罗给他们回信时说：
“衬衣很漂亮，特别是布料，我非常喜欢。但是你们如此浪费金钱，我就不高兴了，因为我现在什么都不缺。替我感谢卡桑德拉，告诉她如果有什么需要，尽管来信，我可以寄给她我这里所有能找到的，无论是出自罗马的还是别的地方的产品。这一次，我仅寄了一件小东西，下次，我尽量寄一些她喜欢的东西。不过你要告诉我，她喜欢什么。”
不久，下一代相继诞生：老大叫博纳罗托，是依照米开朗基罗的意思取的；老二叫米开朗基罗，出生后不久便夭折了。1556年，身为老伯父的米开朗基罗还邀请年轻夫妇来到罗马。他始终参与家庭成员中的欢乐与忧苦，但却不允许家人干涉他的事，甚至是他的健康。