1985年夏，一艘从菲律宾开出的走私船行驶在碧波荡漾的海上，其目的地是美洲大陆。
为了躲避搜查，艺高胆大的船老大、走私集团头子美国人罗伯特，选择了一条极为偏僻的航线。在进入素有“东方百慕大”之称的太平洋深水海域时，他们遇上了风暴，一瞬间风起云涌，天昏地暗，为了避风，他们停靠在一个荒无人烟的孤岛上，然而没有人知道，死神已经在岛上等着他们哩。
他们靠上的是一个约1万平方米的小岛，岛上虽然人迹罕见，却处处草木苍翠、野果遍地，犹如一个世外桃源。这些走私者认为碰上了好运气，便决定在岛上休整。
幽美的风景使他们陶醉不已，他们一边摘野果子吃一边走向荒岛深处，丝毫没有察觉死亡的阴影正在逼近。
突然间，远处传来最早走入树林的大个子托马斯恐怖的呼救声。当拉兹兄弟循声赶到时，被眼前可怕的场面吓得面色苍白：一群硕大如猫的巨鼠正在围攻手无寸铁的托马斯。这群体重三四千克的巨鼠吱吱怪叫着凶猛地扑在托马斯身上嘶咬，浑身鲜血的托马斯拼命挣扎，忍着剧痛把一只疯狂撕吃自己皮肉的硕鼠扯下扔掉。
拉兹兄弟慌忙间各自折了一根粗大的树枝，不顾一切冲上去狠打围在托马斯身上的大老鼠。可巨鼠竟然毫不畏惧，密密麻麻地围住托马斯并开始向拉兹兄弟进攻。
不到5分钟，托马斯便精疲力尽，血流遍地栽倒在地上。
大拉兹眼看已无法解救托马斯，便拼命挥棍击昏了几只迎头扑过来的巨鼠并拉上兄弟往回逃命，巨鼠在他们身后紧追不舍。一只跑得极快的老鼠竟一个猛扑，咬住了小拉兹的腿肚子。拉兹兄弟停下想把这只老鼠杀死，可转眼间，大群贪婪的巨鼠便把他们团团围住。人鼠混战不久，巨鼠便把拉兹兄弟咬得体无完肤，鲜血淋漓。
身单体薄的小拉兹更被老鼠扑倒在地，看来在劫难逃。
正好这时罗伯特和3个同伙闻声赶到，他们看到拉兹兄弟血肉模糊的惨状，立刻拔出手枪，击毙了几个个头最大的老鼠。但凶残好斗的巨鼠全不惧怕，反而愈聚愈多，把他们6人围得水泄不通，他急中生智，大声叫喊，让洛比把船上的喷火枪拿来。
洛比挥舞着铁棍，杀出一条血路，逃回停泊在岸边的船上。当他提着喷火枪赶回来时已经太迟了，5个伙伴都已倒在血泊中，巨鼠正大口大口地啃咬他们的身体，几个人已被啃得露出白骨，情景惨不忍睹。
义愤填膺的洛比端起喷火枪对准巨鼠喷出一股股猛烈的火焰，无数巨型鼠被烧得焦黑，然而愈来愈多的巨鼠又围上来，虎视眈眈，形单影只的洛比无可奈何，只好夺路而逃。
巨鼠岛的恐怖遭遇，令幸存的洛比常常不寒而栗。10年以后，为了给死难的弟兄报仇，他把遇险的事告诉了朋友巴德。
巴德是个传奇的探险家，有自己的探险船队。他曾多次驾舟横渡大西洋，独闯百慕大，在海上度过了大部分探险的岁月。当他听说有这样一个神秘的巨鼠岛时，兴趣大起，决定上岛去弄个水落石出。
丰富的探险经历使马德精明老练。他托私人关系租借到一辆装备精良的军用水陆两栖装甲车，在做好准备后便直渡巨鼠岛。
根据洛比提供的航海草图，巴德很快便找到了那座荒岛。他先驾船环岛观察一番，选中了一块可攻可守的滩地作为登陆地点。
突如其来的装甲车使巨鼠兴奋不已，他们认为又有美食送上门。一瞬间，装甲车被巨鼠紧紧包围，它们怪叫着，瞪着血红的眼睛逼上来。巴德见状急令手下用机枪猛烈扫射，装甲车也把许多巨鼠压得粉身碎骨，巴德还动用了先进的喷火枪，烧死了大片巨鼠。然而鼠群越聚越多，数只巨鼠还爬上战车，用锋利的毒牙啃得装甲和防弹玻璃“咯咯”响。巴德迫不得已，决定施放毒气，凶残的巨鼠纷纷中毒毙命。
岛上的老鼠为何如此硕大、凶残？巴德终于在岛中心的一个山洞里找到答案。在炸开这个被人封死的山洞入口后，他们在洞中发现了遍地的器械、器皿、导管、玻璃瓶子、口罩和皮手套等物品，在洞深处一张石凳上找到了一本精致的记事簿，这才揭开了这个不解之谜。原来二战期间，日本帝国主义选中了这座孤岛进行化学毒品试验，他们运来大量老鼠并把一种特制毒液注入它们体内，目的是测定毒品的威力。结果适得其反，老鼠并未被毒杀，反而变得硕大凶残，成了吃人巨鼠。日本战败后，巨鼠愈来愈多，最终成了岛上的统治者。误闯巨鼠岛的罗伯特等6人，成了化学毒品的间接牺牲品。