建安15年，曹操在邺郡修了一座铜雀台。铜雀台落成那天曹操大宴文武百官。这时，忽报东吴使节华歆前来。曹操与谋士定计使孙、刘互相吞并，便上表奏周瑜为南郡太守，程普为江夏太守，华歆为大理寺少卿。
周瑜上次与诸葛亮斗智失败，大病一场后，更想报仇了，他上书孙权，要鲁肃去讨还荆州，鲁肃无奈，只好前往荆州。鲁肃来到荆州，刘备依孔明之计放声大哭，孔明从旁说还了荆州便无处安身。孔明要鲁肃转告孙权，暂缓讨回荆州。鲁肃是个忠厚老实的人，见刘备这样伤心，只好答应了。
鲁肃将实情告诉了周瑜，周瑜说：“你又中了诸葛亮的计了。”便要鲁肃再去见刘备，说东吴将取西川给刘备，但刘备要把荆州交还东吴。周瑜对鲁肃说：“我不过以此为名，要刘备无所防备罢了。我军以攻取西川为名借道荆州，便可乘势杀了刘备，夺取荆州。”鲁肃再到荆州，说周瑜将率兵攻取西川以换荆州。刘备忙道谢：“我很感激，雄师到时，一定远迎犒劳。”鲁肃暗喜，辞别而去。
周瑜兵马快到荆州时，见城上插了两面白旗，并无一人。忽听一声梆子响，城上一齐竖起刀枪。赵云站在城楼上喊叫：“孔明军师已知都督的计策，所以留我在此守候。”与此同时，探马又报关羽、张飞、黄忠、魏延四路兵马，从四面杀来。周瑜听了，怒不可遏，大叫一声，旧疮复裂，从马上坠了下来，众将急忙将他救回到船上。周瑜咬牙切齿地说：“你道我取不得西川，我偏要去取。”便令船队上行，到巴丘时，探子报说：“前面有刘封、关平两人领军截住水路。”
周瑜正要出战，孔明忽然差人送信来。周瑜拆开一看，上面写到：“自从柴桑和都督分别以后，我一直很怀念您。听说现在都督要率兵去取西川，我觉得还是不去为好。益州那个地方，地势险峻，刘璋虽然软弱无能，却完全能够坚守得住。如果不怕军队疲劳，千里迢迢去远征，就是以前的名将吴起、孙武，恐怕也难以获胜。再说，曹操赤壁失败以后，什么时候忘记过报仇呢？都督率兵远离江东，如果曹操乘虚来攻打，东吴不就危险了吗？我不忍心看着不说，所以才写了这封信，供您考虑。”
周瑜读完信，叹了口气说：“苍天啊苍天，既生瑜，何生亮！”周瑜连叫数声而亡，死时才三十六岁。
周瑜病死的消息传到荆州，孔明对刘备说：“我以吊丧为名，到江东去探听探听情况。”刘备说：“东吴只怕有人要害先生。”孔明说：“周瑜活着时我都不怕，现在他死了，我还怕什么呢？”
孔明到了周瑜灵前，跪倒在地，一边流泪，一边读起祭文来。那祭文哀婉凄楚，感情十分真挚，其中“从此天下，更无知音”的句子听得周围的人潸然泪下。鲁肃见孔明很重情义，倒觉得周瑜度量太小，容不得孔明。