为了确保“十四点原则”能成为解决欧洲问题和缔造战后世界和平的基础，威尔逊决定亲自率领包括1，300多名专家在内的美国代表团参加巴黎和会。1918年12月4日威尔逊一行乘“华盛顿号”从纽约启程。威尔逊对船上的专家说，美国代表团将是和会上唯一大公无私的发言人，协约国领导人甚至不代表本国人民。他保证：“告诉我什么是对的，我将为之斗争。”然而，欧洲的形势绝不容威尔逊乐观。英国处于国会竞选的阵痛之中，这次竞选使劳合·乔治及其保守派控制的联盟必须设法平息选民被激起的情绪；法国人处于一种战后惊怖状态，叫嚷要进行可怕的报复；意大利人希望用大片奥地利领土来补偿他们的损失；德国为起义所分裂，奥匈帝国则已崩溃。与此同时，由于布尔什维主义传入中欧甚至西欧，引起各国统治阶级的极大恐惧。英、法、日、美在1918年下半年曾派军队到俄国去支援白军，反对苏维埃政权，但最后惨遭失败。此后，“布尔什维主义的幽灵”在巴黎和会上便始终挥之不去了。
1919年1月18日，巴黎和会正式开幕。32个国家参加了会议，苏俄和战败国德国未得到邀请。会议是如此庞大，难以掌握，以致不得不把重要问题交给一个由英、法、美、意、日5国代表组成的10人委员会去处理，细节问题则分别到有小国代表参加的60个委员会中去讨论。
为加快会议进程，3月24日取消10人委员会，所谓四巨头（威尔逊、英国首相劳合·乔治、法国总理乔治·克里孟梭、意大利总理维托里奥·奥兰多）控制了和会，同时成立了五大国外交部长或外交大臣组成的5人委员会，以讨论次要问题。四巨头经常在威尔逊下榻处进行秘密讨论，从3月24日到6月28日他们共举行了148次会议，企图由他们决定全世界的命运。四巨头内部矛盾重重，因此会议一开始就出现了紧张气氛。
威尔逊的主要目标是要迫使与会各国同意建立国际联盟。1月25
日，他在巴黎和会全体会议上坚决主张国际联盟盟约应与和约构成一个不可分割的有机体，批准和约即意味着批准盟约。法国代表表示反对，要求先讨论领土瓜分、赔偿等问题，把国际联盟放在议程的最后一项。英国首相劳合·乔治虽同意将盟约列入和约，但主张分开批准。经过一番争执，双方达成妥协：先讨论国际联盟。2月中旬，全体会议通过国际联盟盟约初稿。4月28日，盟约定稿得到批准。
然而，在这个威尔逊称之为“兄弟和友爱的宪章”初稿通过之后，英、法、美之间的“猜疑和阴谋”并没有消除。威尔逊虽然不愿意承认协约国瓜分领土的密约，但担心英、****防碍国际联盟的建立，只好放弃他曾极力鼓吹的“民族自决权”主张，同意英法作为委任统治国去占领德国的殖民地，并同意日本获得对德国在山东权益的一切要求。意大利则得到了属于奥匈帝国的两块领土，但是威尔逊坚持反对意大利占领亚得里亚海港口阜姆，认为这与“十四点原则”相违背。奥兰多一怒之下，率代表团退出和会，后来因担心和会签订不利于它的条约，他们才又悄然返回。
除对德国殖民地的要求外，法国还要求得到德国本土上的萨尔地区，以莱茵河作为法德边界。威尔逊最初以其要求“没有充分的历史依据”为由予以拒绝，但老谋深算的克里孟梭声言如果法国不能如愿以偿，他决不在任何协定上签字。威尔逊扬言要退出会议，除非法国放弃它在莱茵河划定边界的要求。直到4月中旬，美、法之间的僵局才出现缓和。当时，威尔逊在国内共和党的压力下，希望对国联盟约的初稿加以修改，把门罗主义的内容纳入国联盟约，法国表示同意，但以美国在法国边界要求方面做出让步为条件。威尔逊只好答应，同意法国在一定期限内（15年）占领萨尔地区。
另外，在战后德国赔款问题、各国军备建设等问题上，美国也都做出了让步和妥协。托马斯·贝莱评论说，巴黎和会期间的威尔逊“像一个母亲一样，不得不把自己年幼的儿子拿去喂狼，以拯救自己的长子。”
这个“长子”就是国际联盟。在威尔逊看来，国际联盟盟约乃是《凡尔赛和约》的心脏，是使整体得以成立的部分。“种种处置都可能是暂时的，程序却必须是永恒的。”
1919年6月28日，包括国际联盟盟约在内的《凡尔赛和约》获得通过。德国被迫在一份发动战争并给协约国政府及其人民造成一切损失的认罪书上签了字。德皇及其他高级官员将以违反国际道德和破坏战争规则的罪行交由协约国进行审判。它失掉了阿尔萨斯———洛林、石勒苏益格、德属波兰、但泽和波兰走廓。萨尔区交由国联管理；它的煤矿交给法国经营15年，作为对破坏法国北部煤矿的赔偿；德国陆军被削减为10万人；撤销参谋本部。禁止制造或输入武器、军火或战争物资，包括重炮、坦克和毒气；禁止拥有潜艇，或超过6艘一万吨的主力舰，6艘轻型巡洋舰和12艘驱逐舰；禁止制造或输入飞机或供飞机使用的引擎。和约规定，德国必须在1921年5月1日以前交付50亿美元的黄金，作为善后之用；此外，德国还要付一笔数目足以完全恢复比利时和法国战区的赔款，数额由一个委员会确定。它的所有海外属地，连同在摩洛哥、埃及和中国的商业权利都被战胜国剥夺了。
《凡尔赛和约》中有关处置德国的条款十分苛刻，这自然招致德国人的愤怒和抗议。当时的德国总理谢德曼发明声明说：“如果把我们的手用锁链拴起来，那只手难道不会因此萎缩吗？”法国的社会党人斥责这个条约是一个“几乎在每一词句上”都违背了正义的解决方案。《伦敦先驱报》说：“我们任何人都没有光彩可言了。”“妇女争取持久和平国际会议”认为条约包含着“倾轧、不和与仇视，只能导致未来的战争。”詹·史沫资将军承认“这个条约并未把新生活的希望，人类伟大理想的胜利写进去。”
巴黎和会后，英国仍是世界上最大的殖民帝国，拥有世界第一的海军优势，法国则确立了在欧洲大陆上的霸权；同时，《凡尔赛和约》巩固了日本在中国和南太平洋上的优势。实际上，威尔逊除了得到一个所谓“国联创始人”的头衔之外一无所获。他利用建立国际联盟来达到美国控制世界的目标并没有实现。而这正是美国参议院最终拒绝批准《凡尔赛和约》和拒绝加入国联的根本原因。
1919年6月29日，威尔逊乘“华盛顿号”军舰回国。总统的随从人员、海军部助理部长富兰克林·罗斯福同船归来。在半年多以前乘同一军舰去欧洲时，威尔逊是那样神采奕奕，踌躇满志，兴奋地凝视着大洋远方，一副“救世主”的姿态。这次回来，罗斯福却看见威尔逊默默地站在栏杆旁，望着海水，沉思冥想。罗斯福尊敬地向他问候致意，威尔逊却一言不发。这种沮丧的气氛，给年轻的罗斯福以很深的触动。更严重的斗争还在国内，也正是国内的斗争，使威尔逊在巴黎的外交活动遭受到严重的失败。
威尔逊斗不过洛奇
许多研究威尔逊的学者指出，威尔逊除了对英国有些理解以外，对其他国家、对复杂的国际政治都缺乏了解，甚至于缺乏兴趣。在经过八年大学校长和两年州长生涯的锻炼后，他自信有处理国内政治问题的能力。在他担任总统期间，在国内政策方面，取得了许多“新自由”改革的成果。但是在国际事务方面，威尔逊近乎是一个门外汉。有两个事例可证明他对“欧洲政治、地理和种族分布的知识十分缺乏”。一件事是1916年2月在白宫的一次宴会上，威尔逊谈到了犹太民族。他说，世界上至少有一亿犹太人。当他被告知实际上还不到1，500万人，而且有《世界年鉴》作证时，威尔逊仍不承认自己是讲错了。另一件事是在他乘“华盛顿号”去欧洲途中，他说，愿意把波希米亚给捷克斯洛伐克。当有人问他对波西米亚的300万日尔曼人怎么安置时，他回答说：“波希米亚有300万日尔曼人，这可真是怪事。托马斯·马萨利克（捷克总统）没有告诉我这个！”