慈圣皇太后与太监冯保都喜欢书法。所以，神宗很小的时候书法就极为工整。冯保在宫中，被皇帝称作“伴伴”、“大伴”。万历小皇帝对于冯保非常畏惧。每次万历小皇帝与小太监玩的时候，看到冯保来了，就正襟危坐，说：“大伴来了。”冯保的职责不但是对皇帝实行一般的教育，有时还要代皇帝朱批。因此，他与张居正之间的联系要紧密一些。实际上，正因为内有冯保，外有张居正，万历初年的新政才能顺利地推行。
张居正对于小皇帝是无比忠心，有??忠心得有点肉麻。例如，张居正有一次在奏疏中对皇帝说：“今伏荷皇上天语谆谆，恩若父子。”40岁的张居正将10岁的皇帝比作父亲，倒也有趣。但是，实际上张居正对于小皇帝的辅导和关怀，也是无微不至的。他为皇帝安排了详尽的视朝和讲读的日程表。大至朝廷用人之道，小至宫中的一些小节，张居正都要细细地与皇帝说。
有一次，小皇帝想搞一次元宵灯火，张居正就说：“将灯挂一些在殿上，就可以尽兴了。不需要再搞什么灯棚。接下来的几年还要有许多大事，例如皇上的大婚、潞王的出阁，每件事都要花很多钱，天下民力有限，还是节省一点好。”小皇帝倒也知趣，说：“朕极知民穷，按先生的话办吧。”小皇帝对于张居正，也是非常的尊敬，从来不称名道姓，而是称“先生”，所下的诏令，凡提及张居正时，都写“元辅”。万历二年（1574）五月八日，皇帝在讲读完毕之后，听说张居正腹痛，就亲手调制了一碗辣面，并要次辅吕调阳陪着张居正一块吃，其意图是要以辣热攻治腹痛。小皇帝对于张居正也充满人情味。他听说张居正的父母都还健在，非常高兴，赐给两位老人很多的东西。
万历朝的前10年，在小皇帝的支持下，张居正在政治上、经济上进行大刀阔斧的改革，政府面貌焕然一新，对于改善明王朝的经济状况，有非常大的成效。10年间，除了国家财富的激增之外，小皇帝也成长为近20岁的青年。万历十年（1582），当初的万历小皇帝，已经成为大婚4年的青年，从此开始亲政。
明神宗亲政之后做的第一件大事，就是清算已死的张居正。因为张居正在朝堂上为所欲为，不把皇帝放在眼里，并且生活糜烂。一方面住着豪宅，又占据着严嵩留下来的香庐（别墅），一方面享用着戚继光奉送的波斯美女姐妹。手下人也有经济问题。对君主太严厉，太苛刻，不允许多花钱。当时，朝堂大臣是敢怒而不敢言！万历九年（1581）七月张居正患病。患病的原因，据说是“积热伏于肠胃，流为下部热症。又多服凉药，反令脾胃受伤”。当时一些学者像王世贞、沈德符，都推断张居正喜欢服用****，以致热气向下或向上发散。张居正在冬天的时候，头上不敢戴貂皮帽，就是因为热气上冲于头。所以说，张居正的病情，实在是因为他的个人生活的奢侈靡烂所致。当然，张居正操劳国事，过度疲劳，亦是病因之一。从万历九年到万历十年间，张居正一直没有请假，坚持办公。次年二月，张居正旧病复发，虽然屡经名医医治，但是张居正自己也知道，自己“精力已竭”，“不过行尸走肉耳”！
万历十年（1582）六月二十日，一代名臣张居正终于病逝。神宗为之辍朝一天，给予张居正崇高的待遇：谥文忠，赠上柱国衔，荫一子为尚宝司丞，赏丧银500两。然而，两年之后的万历十二年（1584）八月，神宗在都察院参劾张居正的奏疏中批示道：“张居正诬蔑亲藩，侵夺王坟府第，箝制言官，蔽塞朕聪。……专权乱政，罔上负恩，谋国不忠。本当断棺戮尸，念效劳有年，姑免尽法追论。”这时候的张居正一家，已经被抄家。
张府人口，一些老弱妇孺因为来不及退出被封闭于张府，饿死十余口；张居正的长子张敬修留下了一份“丘侍郎（橓）、任巡按，活阎王！你也有父母妻子之念……何忍陷人如此酷烈”的遗书，自缢身亡；张居正80岁的老母还是在首辅大学士申时行的请求下才留有一所空宅和10顷田地。张居正恐怕生前绝对不能想到，他死后竟然会遭到一手扶持的神宗如此无情的惩处！神宗这种一百八十度的态度转变，显然是他长久地处于张居正的约束之下的心理变态后的大发泄。而张居正的政治悲剧，原因有很多方面。首先，张居正过度自信，没有给皇帝足够的自信，威权震主，最后才引来了皇帝的报复。其次，张居正执政的时期过于专权，得罪的官员太多。被张敬修骂作活阎王的丘橓即其一。
丘橓，诸城人，性格刚直，好争论。隆庆年间罢官在家。神宗初年，很多言官向朝廷推荐丘橓。但张居正很厌恶他，没让他重新出来做官。神宗深知这层关系，等张居正死后，特派丘橓跟太监张诚去抄张家。丘橓用法酷烈，不免有公报私仇的嫌疑。张居正夺情一事，也开罪了许多正直的士大夫。禁讲学一事，又开罪了许多知识分子。最后，张居正对于慈圣皇太后的父亲李伟等人，没有给予充分的方便，以致神宗清算张居正时，慈圣皇太后并没有为张居正说话。如此看来，张居正是一个极自信的人，所以不能虚己待人，而是过于刻毒专制。所以，招来报复，某种层面上来说是咎由自取。但是，对于神宗来说，清算张居正是自己开始亲政的基础，推倒张居正，也就树立了皇帝自己的权威。
继张居正而任首辅大学士的张四维、申时行，目睹张居正生前的宠荣和死后的受辱，自然再不敢以张居正为榜样。因此，曾经以才干受张居正赏识的申时行，深知伴君如伴虎的道理，吸取张居正的教训，一方面顺从皇帝，一方面用诚意打动整个文官政府。一句话，申时行是一个典型的和事佬。这位来自富饶的苏州府长洲县的嘉靖四十一年（1562）状元，正如他的字“汝默”一样，力求清静，但也被人视为“首鼠两端”。他在任上，开创了两项很恶劣的先例——章奏留中和经筵讲义的进呈，他也因此被人批评为要为神宗的“荒怠”负责。
从万历三大征看来，神宗绝不是一个平庸的皇帝。实际上，神宗对于每一次军事行动，似乎都充分认识到其重要性。而且，在战争过程中对于前线将领的充分信任、对于指挥失误的将领的坚决撤换，都显示了神宗的胆略。但从另一侧面来看，三大征对明王朝的财政也造成了极其沉重的负担，张居正时期辛苦积蓄的四百万两贮金，在万历援朝之战中全部烟消云散。国库的空虚，导致明王朝与后崛起的满洲八旗军队作战的军费，只能依靠国家不断增税来弥补，可以说是明末农民大起义的一大重要诱因。
派矿税使四出，是明神宗贪财思想的一次集中大暴露。关于他的贪财，事例极多。远在抄张居正家产时，有大臣批评他“重货而轻人”。就连最起劲帮他大反张居正的御史李植也说：“皇上称我为儿子。每次看到抄得金银宝玩，必是喜欢。”在派矿税使之前，吏科给事中李沂因批评他贪财，而被削籍回里。稍后大理寺评事雒于仁，冒死写了一篇《四箴疏》，说他患的是“嗜酒”、“恋色”、“贪财”、“尚气”四病。不久，又有人说他平日“好逸”、“好疑”、“好胜”、“好货”。在矿税使横行之日，万历三十二年正月，内阁首辅沈一贯奏曰：“皇上视财太重，视人太轻；取财太详，任人太略。” “开矿榷税”，闹了近二十年方告结束。史载：“当是时，帝在位日久，倦勤，朝事多废弛”。“章奏不发，大僚不补，起废不行”。“自阁臣至九卿台省，曹署皆空，南都九卿亦止存十之二。天下方面大吏，去秋至今（即万历三十九年），未尝用一人，陛下万事不理”，上下隔绝，而“延臣部党势渐成”。
不仅“曹署皆空”，而且自万历三十七年起，不少大臣纷纷封印出城，拜疏自去，许多办事机构陷于瘫痪状态，政务荒废。至于“延臣部党”，问题尤其严重。廷臣部党，就是延臣分门立户，结党相争。结党，又称“植党”、“朋党”。万历朝廷臣党争，从一开始就存在。先是以“阁部之争”为主要形式。后来顾宪成等人在无锡东林书院聚众讲学、议论朝政，形成一股反对派势力，人称“东林党”。于是，宣、昆、齐、浙、楚诸党互为犄角，专以攻击“东林”为能事，“东林党议”由此始。《明史？选举志》云：弘、正、嘉、隆间，士大夫廉耻自重，迨万历时“党局既成，互相报复，至国亡乃已”。经过万历三十九年京官考察，东林党人已被排斥殆尽，所剩无几，后来便被一网打尽。
在东林党议无休无止之时，由于明神宗私爱贵妃郑氏之子、福王朱常洵，坚持其王府庄田“务足四万顷之数”，才肯让其出京之国，于是在朝廷又掀起了一场长达七八年之久的福王庄田之争。福王之国洛阳刚刚过了一年，万历四十三年五月初四日酉时，又发生了晚明历史上著名的梃击太子东宫案，作案的是一个名叫张差的蓟州男子，史称“梃击案”。它是明末宫廷三大案（梃击、红丸、移宫）的第一案，也是最重要的一案。外人闯入宫廷，这类事在明代多有发生，光是万历朝就有好几次，结果都是不了了之。对这次“梃击案”，当时有两种截然相反的看法。一种以为张差是一个疯人，是一次偶然事件；另一种则认为张差非疯子，是明神宗爱妃郑氏使人有意加害皇太子朱常洛的阴谋活动。起初，皇太子也以为“必有主使”。是时，郑贵妃一再指天发誓，自明无他。明神宗见事涉郑氏，加上多年来人们一直议论他不善待皇太子，感到事情重大，怕火烧自己，很快就亲自定张差为“疯癫奸徒”，并命“毋得株连无辜，致伤天和”，只处决张差及与之有关的太监庞保、刘成二人。并特地为此于同月二十八日，一反常态，二十五年来第一次召见大臣，宣布他的命令，将此案草草收场。