相国萧何是沛县丰邑人。由于他通晓法律且有无与伦比的公正处事的才能，所以曾经担任沛县县令手下的功曹掾。
汉高祖刘邦还是平民老百姓的时候，萧何曾多次凭着官吏的职权护着他。高祖当了亭长后，萧何也常常帮助他。高祖以一名小官吏的身份去咸阳服役，其他官员们都送他三个大钱，唯独萧何送他五个大钱。
秦朝的御史奉命督察郡政，萧何经常跟着他的上司办事，把事情办得井井有条、清清楚楚。于是就让萧何担任泗水卒史，萧何在公务考评中名列第一。秦朝的御史打算回朝后进言把萧何调回身边，萧何一再坚决辞谢，才没有被调走。
等到高祖刘邦起事做了沛公后，萧何做他的县丞，常常督办公务。沛公进入咸阳后，将领们都争先恐后地奔向府库，瓜分那些金帛财物，唯独萧何入宫首先收集秦朝丞相、御史掌管的律令条文、图书等文献资料，并珍藏起来。沛公做了汉王后，任命萧何为丞相。项王军队和各诸侯军队在咸阳屠杀焚烧了一番后就离去了。汉王之所以能够全面详尽地了解天下各地的险关要塞，户口多少，哪个地方穷，哪个地方富，百姓的疾苦等，都是由于萧何完好地保存了秦朝的文献资料的缘故。萧何向汉王推荐韩信，于是汉王任命韩信为大将军。这件事的详细经过都记载在《淮阴侯列传》一文里。
汉王率兵东进，前去平定三秦，萧何作为丞相则留守治理巴蜀，安抚民众，劝导百姓安心生产以供给军队粮草。汉二年，汉王与各诸侯一起攻打楚军，萧何留守关中，侍奉太子，治理栎阳。萧何制定了各种法令规章，为汉朝建立了宗庙、社稷、宫室、县邑，萧何每做一件事之前总是先禀报汉王，得到汉王的允许后，才施行这些政事；如果有些事来不及禀报汉王，就根据实际情况酌情处理，等到汉王回来时再向他当面汇报。萧何在关中按照户籍人口征集粮草，经水路运送给前方军队。汉王曾多次打败仗，狼狈逃回来，萧何总是及时征发关中士兵，填充军队的缺额。汉王也因此把关中政事全部委托给萧何处理。
汉三年，汉王与项羽在京、索之间长期对峙，这时汉王多次派人回关中慰劳丞相萧何。鲍生对丞相说：“汉王自己在战场上风餐露宿，却多次派人来慰劳您，这是对您有了怀疑之心。为了您考虑，不如把您的儿孙兄弟中能打仗的人都派到前方去效力，汉王必定会更为信任您。”于是萧何采纳了他的建议，汉王非常高兴。
汉五年，项羽兵败身死，高祖平定了天下，于是论功封赏。由于群臣纷纷争功，所以历时一年多，也没能决定下来谁的功劳大谁的功劳小。高祖认为萧何的功劳最大，将他封为酂侯，给予他的食邑是最多的。功臣们都说：“我们一个个身披战甲、手执利器，多的身经百战，少的也经过几十次战斗，我们攻占城池，夺取土地，都立下了大小不等的战功。而如今萧何并没有立下这样的汗马功劳，他不过是靠着舞文弄墨耍耍嘴皮子，也不参加战斗，为什么他的封赏反倒在我们之上呢？”高祖说：“诸位懂得打猎吗？”群臣答道：“懂得。”高祖又问：“知道猎狗吗？”群臣说：“知道。”高祖说：“打猎的时候，追咬野兽的是猎狗，可是发现野兽的踪迹，指出野兽所在的是猎人。而今你们诸位仅是能捉到野兽而已，你们所做的是猎狗的事情。至于萧何，他发现野兽的踪迹，并指明野兽所在，他所做的是猎人的事情。再说诸位大多只是一个人追随我，多的也不过一家两三个人。而萧何发动自己本族的几十个人都来追随我打天下，这份功劳是我永远不能忘怀的。”于是群臣都不敢再说什么了。
列侯全都已经受到封赏后，等到向高祖奏请排列位次的时候，群臣都说：“平阳侯曹参出生入死攻城夺地，身上的伤口有七十处，他的功劳最多，应该排在第一。”高祖已经在封赏上委屈了功臣们，较多地封赏了萧何，现在到排列位次时，就不好意思再反驳大家的意见，但在他的心中仍是想把萧何排在第一。关内侯鄂千秋进言道：“各位大臣的主张都是错的。曹参虽然南征北战，有夺取地盘的功劳，但这只不过是一时之间的事情。汉军与楚军相持五年，常常损兵折将，大王也独身逃走好几次了。然而萧何常常及时从关中派遣新兵来补充前线汉军的缺额，而这些都不用大王下令，他自己就做了，正值大王最危急的时刻将几万大军送来以解燃眉之急，这种情况已经有很多次了。汉军与楚军在荥阳对峙数年，军中没有粮草，萧何从关中通过水路运来粮食，使得军粮供应从不缺乏。虽然陛下曾多次失掉山东地区，而萧何却一直牢牢地守住关中以等待陛下回来，这是万世不朽的功劳啊。如今即使失去几百个像曹参这样的人，对汉室又能有什么损失？汉室不是因为有了这些人才得以保全的。怎么可以让一时之功凌驾在万世之功之上呢！应该是萧何排第一，曹参居次。”高祖说：“好。”于是便确定将萧何排到第一位，特别恩许他可以带剑穿鞋上殿，上朝见皇帝时不必行小步快走的礼仪。
高祖说：“我听说，举荐贤才的人应该受到上等的封赏。萧何的功劳虽然很高，但是经过鄂君的讲说后才显得更为显赫。”于是根据鄂君原来就受封的关内侯食邑，加封他为安平侯。当天，萧何父子兄弟十几个人全都得到了食邑。后来又加封萧何两千户，这是由于高祖过去到咸阳服役的时候，萧何曾多送给他两个大钱的缘故。
汉十一年，陈豨反叛，高祖亲自率领军队到了邯郸。平叛还没结束，淮阴侯韩信又在关中谋反了，吕后采用了萧何的计策，杀了淮阴侯，这件事在《淮阴侯列传》中有记载。高祖在听说淮阴侯被杀之后，就派人拜丞相萧何做相国，加封五千户，并命令五百名士卒以及一名都尉做相国的护卫队。大家都来前来祝贺，只有召平来表示哀悼。召平原本是秦朝的东陵侯。秦灭以后，他就沦为平民，过着贫穷的日子，在长安城东种瓜。他种出来的的瓜味道甜美，所以大家都称其为“东陵瓜”，这是根据召平原来的封号来命名的。召平对相国萧何说：“您的灾祸从此就开始了。皇上统军在外风餐露宿，而您留守朝中，没有遭遇到战事之险，皇上反而增加您的封邑，还派了护卫队，这是由于淮阴侯刚刚在关中谋反，皇上对您也有所怀疑。所以派个卫队来监视您，并不是因为宠信您才这样做的，希望您不要接受封赏，然后把全部的家产、资财都拿来捐助军队，那么皇上就会高兴了。”萧相国听从了他的建议。高帝果然非常高兴。
汉十二年的秋天，黥布反叛，高祖亲自率军讨伐他，多次派人回来询问萧相国的情况。萧相国考虑到皇上率军在外，就在后方安抚民心，勉励百姓助战，并把自己的家财全都拿出来捐助军队，就像平息陈豨的叛乱时一样。有一个门客对萧相国说：“您再这样的话，离被灭族的日子就不远了。您位居相国，论功劳又是第一，您的功劳还能够再多吗？当初您进入关中时就深得民心，至今已有十多年了，百姓都亲附于您，您依旧那么勤勉地治理政务，受到百姓的爱戴。皇上之所以屡次派人来询问您的情况，是害怕您的威信震慑关中，功高盖主。如今您为何不多买点田地，采取低价买进、高价赊借等手段来破坏自己的声誉？只有这样做，皇上才会放心。”于是萧相国听从了这位客人的计谋，高祖才感到非常高兴。
高祖剿灭黥布的叛军后回来，有百姓拦路上书，说相国用低价强买田地房屋达到数千万。皇上回到京城后，相国进见。皇上笑着对他说：“你这个相国竟然是这样‘利民’的！”高祖把百姓的诉状都交给相国，对他说：“你自己向百姓谢罪吧。”相国趁此机会为百姓请求道：“长安一带地方狭窄，然而上林苑中有很多空地，早就因废弃而变得荒芜了，希望您能让百姓们进去开垦种田，让他们只收走粮食，留下禾秆作为禽兽的食料。”高祖大怒道：“相国你大量地收取了商人的贿赂，然后就替他们说话，要来占用我的上林苑！”于是把相国交给廷尉处治，用镣铐将其拘禁了起来。过了几天，王卫尉侍奉高祖时，上前问高祖道：“相国究竟犯了什么弥天大罪，陛下您要这么严厉地把他拘禁起来？”高祖说：“我听说李斯做秦始皇的相国时，有了成绩就归功于主上，出了差错则都由自己来承担。如今相国收取奸商的一大笔钱财，而替他们请求占用我的苑林，以此来讨好民众，所以我要把他铐起来治罪。”王卫尉说：“在自己的职责范围内，如果因为这件事有利于百姓而为他们请求，这的确是宰相分内的事，陛下为什么会怀疑相国是收取了商人的钱财才这样做呢！况且陛下您与楚军相持数年，陈豨、黥布反叛的时候，陛下您又亲自率兵前往平叛，那时相国留守关中，他只要跺一跺脚，那么函谷关以西的地盘就不再归陛下您所有了。相国不趁着那时为己谋利，如今反而会贪图那些商人的钱财吗？再说秦始皇正是因为不知道自己的过错才失去了天下，那是李斯替他分担过错的结果，又哪有值得效法之处呢？陛下您为什么会怀疑宰相到如此浅薄的地步！”高祖听了他的话后不太高兴。这天，高祖派人持节赦免了相国。相国上了年纪，平时一向谦恭谨慎，他入宫拜见高祖，赤脚步行谢罪。高祖对他说：“相国算了吧！相国为百姓请求苑林这块地，我却不答应，我不过是像桀、纣那样的暴君，而你则是一个贤相。我之所以用镣铐把你拘禁起来，是想让百姓了解我的过错。”
萧何一向与曹参不和，到萧何病重的时候，孝惠帝亲自去探望相国，趁机便问道：“如果您故去了，谁能够接替您呢？”萧何回答说：“最了解臣下的才德的，莫过于君主了。”孝惠帝说：“您觉得曹参怎么样？”萧何叩头说：“皇上您得到合适的人选了！我死而无憾了！”
萧何购置田宅必定会选在贫苦偏僻的地方，盖房子也不修筑围墙。他说：“如果我的后代有贤德的话，就会学习我的俭朴；后代没有贤德，这样的房子也不会被有权势的人家所强夺。”
孝惠二年，相国萧何去世，其谥号为文终侯。萧何的后代，因犯罪而失去侯爵封号的共有四世，每次没有继承人的时候，天子总是再寻找萧何的后代，续封为酂侯，其他功臣的待遇没有谁能够跟萧何相比。
太史公说：萧相国在秦朝时只是个从事文职的小官吏，碌碌无为，没有什么惊人的业绩。等到汉室兴盛，仰仗皇上的余光，萧何谨慎地守卫关中，趁着百姓痛恨秦朝严苛的法律，顺应历史潮流，更改旧法颁布新律。韩信、黥布等人都已被诛灭，而萧何的功勋显得更为卓著。他的地位居于群臣之首，声望延续到后世，能够与闳夭、散宜生等人媲美了。