毛泽东对邓小平不满，也是在他退居二线以后。毛泽东感到邓小平协助刘少奇在农村搞"三自一包"（即自留地、自由市场、自负盈亏、包产到户）是右倾。在对待三年困难产生的原因上，邓小平也同刘少奇一样，公然认为"天灾不是主要的，人祸是主要的"。因此，毛泽东认为邓小平反对三面红旗。他说过："邓小平耳聋，一开会就在我很远的地方坐着。1959年以来，6年不向我汇报工作，书记处他就抓彭真……李富春是守纪律的，有些事情对书记处讲了，书记处没有向我讲，邓小平对我是敬而远之。"1965年1月召开中央工作会议时，主持会议的邓小平劝毛泽东不要参加会议，更加深了毛泽东对邓小平的不满。
在1966年六七月间的50多天里，邓小平支持刘少奇向北京各大专院校派驻工作组，毛泽东更是认为邓小平实行"资产阶级反动路线"，要将轰轰烈烈的"文化大革命"打下去。因此，毛泽东决定把邓小平从中央第一线上拿下来。为此他写了《炮打司令部--我的一张大字报》，既是对刘少奇，也是对邓小平进行内部批判。林彪、江青借机在社会上鼓动打倒邓小平。然而，毛泽东此时并没有将邓小平彻底打倒的意图。在同年10月中央工作会议上，他对邓小平寄予不同于刘少奇的厚望，他十分满意邓小平在会议上的检讨，并希望邓小平在"补过自新"之后，"积极振奋"，重新站起来干革命。
1967年7月，在林彪、江青一伙掀起的批邓高潮中，要去南方视察的毛泽东对邓小平的处境放心不下。为此，他指示中央文革成员，对犯了"路线错误"的邓小平，批还是要批，但不应过分！在党的八届十二中全会上，林彪、江青鼓噪要开除邓小平的党籍，毛泽东明确表示反对。他说：对小平在战争时期是打敌人的，历史还未发现有什么问题。邓小平虽然被打倒了，但毛泽东为他保留了党籍。