高拱和冯保的矛盾由来已久。当年冯保想当司礼监掌印太监，可高拱不同意，对人说：“冯保嘛，当个秉笔太监已经很勉强了，毕竟学历不高，能力有限，再担当掌印太监这样重要的职务，恐怕不是很合适。”坚决不让冯保上，而是推荐了一个屠夫出生的孟冲。冯保气得差点犯心肌梗塞，大骂：“你高拱学历高？也不知哪个野鸡大学的文凭！什么MBA，什么博士，我看啊，是从街上哪个小贩手里买来的吧？你能力强？连接见外宾的基本程序都不会，强个鸟！不让我上？好，好，我冯保算记住你了！”于是两人自此见面都不说话。有什么重要会议，高拱参加的，再请冯保，冯保绝对不去；而请了冯保参加的，高拱也不会到场。
穆宗死后，高拱觉得冯保仗着和万历的关系好，常常不把他放在眼里，这叫高拱非常生气，常常对自己人说：“这狗娘养的冯保，以为自己是什么了，不把老夫放在眼里！你再大，不过就是个机要秘书嘛！不过就负责皇上的一些日常生活和文件处理嘛！我三代老臣，谁都要敬我几分，你冯保见我理都不理，想干什么？想造反？”说完就气得喘不过气。
大家都忙劝他，让他宽心。
高拱抚着胸膛，说：“你们都说说看，这冯保是不是该整整了？”
大家都说：“是该整整了。”
高拱说：“好，就整治整治他！”
于是开始安排弹劾冯保的计划。
按照高拱部署，首先由他的门生程文上书，称冯保“四逆六罪”、“三大奸”，概括起来主要是：一是冯保在穆宗皇帝尚在世的时候，常常进贡一些莫名其妙的东西，号称是什么性保健药品，有利于身心健康、家庭和睦，其实就是些伟哥之类的壮阳品；这些东西实验证明有很大的副作用，冯保却依旧给皇上服用，居心实在险恶；二是冯保为得到掌印太监的职务，假皇上的名义发布任职命令，欺骗了组织和有关部门；三是冯保为了给自己造舆论，提高自己的政治声誉，故意拿着穆宗皇帝的遗诏到处做宣传，打广告，特别强调其中的“依三阁臣并司礼监辅导太子”，在国内外造成了很不好的影响；四是在万历皇帝登基的时候，冯保站在一边，和皇上一起接受大臣们的朝拜，居心何在？
随即，又有吏科都给事中弹劾冯保“坏乱朝纲”，礼科都给事中弹劾他“刚愎自用，暴虐久著”，广西道试御史弹劾他心胸狭窄，“窥伺名器”。一时间，弹劾冯保的疏奏多得不可胜数。高拱很开心地说：“不错，不错，就要这样斗出名堂来，斗出气势来，看他还敢不敢横！”
冯保虽然经过不少的政治风浪，但这次来得这样凶猛、这样突然，叫他有些措手不及。冯保一急之下，想到了张居正，忙叫人去向张居正求救。张居正和高拱同在一个部门，表面两人还挺和气，但私下却早对对方有了意见。况且张居正早对高拱居于自己之上有看法，私下还对人说：“皇上说要取消职务终身制，我们有些领导做了这么多年了，还想继续做下去，不肯让贤，不给年轻人机会，实在不是好领导。”这次高拱搞冯保，事先向张居正提起过，张居正早知道他的动作。冯保来求救，张居正正好做了个顺水人情，说：“不要急，不要急，任何事情都有正反两方面的因素，只要处理得当，坏事情也可以变成好事情，这就是辩证法。”
冯保听了张居正的辩证法，焦急地问：“如何才能处理得当呢？”
张居正便说：“他高拱有大臣们撑腰，你冯大人也有人撑腰嘛！”
冯保一时没有回过神来，问：“谁给我撑腰？”
张居正只好再指明说：“你冯大人跟谁关系最好？”
冯保说：“跟大人您啊。”
张居正有些失望，对冯保的智商有些怀疑起来，可还是耐心地开导，说：“除了我之外呢？”
冯保想了想，说：“那就是皇上了。”
张居正一拍大腿，说：“对啊！”
冯保这才反应过来，笑了起来，说：“我差点把皇上给忘了！”又很得意地说：“皇上还叫我‘大伴’呢！”
张居正出主意说，只要冯保激怒皇后和皇贵妃，就可以治高拱于死地。冯保心里顿时松了口气。经过反复商量，冯保终于抓住高拱在穆宗死后对同僚说过“十岁小孩如何治天下”这一把柄，到皇后和皇贵妃跟前告状，说高拱：“他很看不起皇上，说皇上十来岁，青春期都没到，怎么能治理国家。”皇后和贵妃听后脸色大变。皇后沉吟着说：“这高拱平时看起来还老实得很，对皇上也很尊重，谁想到会说出这样不负责的话。”
贵妃说：“不负责任也还算了，这样看来，主要是这人思想有问题，当面一套，背后一套。”
万历很生气，说：“我一直以为他对朕忠心耿耿，谁知竟然是这样的一个人！”
万历很生气，他怀中的猫也显得很气愤，附和着万历叫了一声。万历说：“你看，这厮连猫都不如！猫还知道关心我呢！”
冯保就说：“就是！皇上，对这种人，千万不可掉以轻心啊！”
六月十六日早朝，宫中小太监传出话来，让内阁、五府、六部的大臣到会极门。高拱以为是要处理冯保的事了，很高兴，有些抑制不住内心的激动，对张居正说：“这可能是为弹劾的事了。”又一脸严肃地说：“要是皇上问起我的看法，我一定实事求是地说。”
张居正心里好笑，说：什么实事求是，狗屁！表面上却很诚恳地说：“高大人说的是。”
到了太极门，皇后、贵妃和皇上传出旨来，宣张居正接旨。高拱一听就觉得有些不对劲：按道理，他比张居正官大，应该由他接旨才对，现在却让张居正接旨，这里肯定有问题！果然，太监说了一通废话之后，关键的东西出来了：
“今有大学士高拱专权擅政，把朝廷威福都强夺自专，通不许皇帝主管，不知他要何为？我母子三人惊惧不宁。高拱著回籍闲住，不许停留。你每大臣受国家厚恩，当思竭忠报主，如何只阿附权臣，蔑视幼主，姑且不究。今后都要洗心涤虑，用心办事。如再有这等的，处以典刑。钦此。”
高拱越听越是害怕，脸色灰白，汗如雨下。高拱本来还想叫“冤枉”的，可读旨的太监很凶狠地说：“你别吵啊！以前你是朝廷大臣，从现在开始你就是一般百姓了。你要是敢在这里乱喊乱叫，分贝过高，影响皇上休息，我把你抓起来！”
高拱没想到居然被一个小太监呵斥，心里一急，吐了口血，晕了过去。
众人没想到高拱会有这样的下场，跟他关系不好的，拍手称快，跟他关系还可以的，心里正想着如何与他划清界限，好不让皇上怀疑。高拱躺在地上，头发散乱，口涎滴落，却没有一人去扶他起来。
第二天，高拱辞朝回乡。张居正一见他，就迎了上来，有些哭腔地说：“高大人，我请皇上给你安排了一张交通通行证，你可以享受弛驿行的特权。”
高拱对张居正和冯保的阴谋这时已经了解，所以毫不客气地说：“算了吧，别为了我影响大人你的前途了！”搞得张居正脸一阵红一阵白。
张居正后来对冯保说：“真没劲！大家都知道是在演戏嘛，干吗一点面子都不给？”
冯保说：“对他这样的人，没什么好客气的，张大人您根本就不要理他。”
高拱走得很狼狈。那些仆人女婢听说高拱失势，都匆匆忙忙打好自己的包裹逃走，有些素质不高的钟点工还顺手牵羊，偷了不少珍贵物品。当然，也有比较正直的，比如有个陪高拱小围棋的清客对高拱的失势就很不满意，说：“这皇上是怎么回事？昨天还对人家高大人好好的，突然之间就翻脸了，怎么跟小孩子过家家一样？有什么问题，通过正常手续查清楚了再做结论嘛，这样不通过司法部门就搞突击行动，算哪门子的事！一点司法公正都不讲！高大人还欠我一个月的工钱呢，这下我找谁要去？”
高拱一走，张居正顺理成章地当上了内阁元辅，升了一级。
张居正处理掉高拱，在朝中已没有人能跟他抗衡，所以心里很放松，多年不唱的老歌也开始又在嘴里哼哼起来。万历的教育任务自然也落到了他的肩上。他把主要精力放在了万历的学习上，为万历制订了课程表：每月末位数为三、六、九的日子视朝，其余时间读书学习，在东宫讲读《大学》、《尚书》，继续每日讲读，先读《大学》十遍，再读《尚书》十遍；近午初时，进讲《通鉴》节要，等等。这样的安排虽然有些繁复，但对万历来说，却是能够全面了解各种知识。张居正语重心长地说：“皇上，一个人要全面发展，不可偏科。现在有些文学青年会写几句歪诗，小小年纪碰巧出了点名，就不知天高地厚起来，批判起我们的教育制度，认为是扼杀天才的制度。其实他们懂什么？一个人要有大的成就，就必须在小时候打好基础。没有基础的成就是不稳的，容易倒塌。我看过很多所谓的天才，不过就红过一两年，随后就没了声音。这样的天才还是不要当的好。”
万历说：“张先生说得是。”