古巴距美国只有90海里，长期受美国的控制和剥削。美军一直占领着古巴的关塔纳摩海军基地，古巴出口的2／3输往美国，全部进口的3／4来自美国。殖民主义统治使古巴形成以生产糖为主的单一经济。美国垄断资本掌握着古巴的经济命脉，使古巴这个“世界上最甜的国家”实际上成为“世界上最苦的国家”之一。
1952年3月10日，巴蒂斯塔·萨尔迪瓦在美国支持下发动军事政变，在古巴建立了法西斯独裁统治。
巴蒂斯塔的独裁统治剥夺了人民的一切基本权利，从1952至1958年，古巴有2万多革命者和爱国志士惨遭杀害，有数万名被囚禁或流放，有10多万人流亡国外。
1953年7月26日凌晨，古巴147名革命青年，其中多数是工人、职员和学生，拿起武器，对位于古巴奥连特省圣地亚哥东北的蒙卡达兵营，发动了反巴蒂斯塔独裁统治的起义。菲得尔·卡斯特罗及其胞弟劳尔·卡斯特罗领导和参加了这次武装起义。起义者要求实现“马蒂的遗愿”。
政府军对起义者进行了残酷的镇压，起义者死80人，其中60人是被捕后杀害的。卡斯特罗也在同年8月1日被捕。
1953年9月，政府对起义者进行了公开审讯。卡斯特罗在法庭上揭露巴蒂斯塔统治的腐败与残暴。10月16日，卡斯特罗被判处15年徒刑。他在法庭上发表了以《历史将宣判我无罪》为题的辩护词，这成为推翻巴蒂斯塔政权、争取民主自由的革命宣言。在全国人民的抗议下，于1955年5月获释。同年7月，他建立了名为“7月26日运动”的革命组织，准备再次起义。由于消息泄露，被迫流亡墨西哥，在那里建立了军训营地。
1956年11月25日卡斯特罗和切·格瓦拉及劳尔·卡斯特罗等82名青年乘“格拉玛号”小游艇驶离图克斯潘港，经过一周艰苦的海上漂泊，于12月2日在奥连特省南部的科罗拉滩登陆。他们立即被包围，经过激烈的战斗，大部分人牺牲，只有12个人突围出去，潜入贫瘠荒凉的马埃斯特腊山区。他们凭着仅有的7枝步枪开始游击战争，在山区建立根据地，进行土地改革，把大地主的土地分给贫苦农民，为山区农民开办医院和学校，从而得到农民的积极支持。起义队伍迅速扩大，多次粉碎了政府军的包围。1957年5月起义军进攻乌维罗，缴获了大批武器，名声大振。1958年2月起义军解放了圣地亚哥附近的大部分地区；3月劳尔·卡斯特罗率领的起义军穿过中央公路在克里斯托山区开辟了新的根据地。同年5月，巴蒂斯塔纠集了11000多人的军队围剿马埃斯特腊根据地。经过71天激战，起义军彻底粉碎了敌人的围剿。从此，起义军从防御转入进攻阶段，从以农村为根据地的游击战转入以包围城市为重点的歼灭战。
起义军的胜利推动了全国革命运动的高涨。1957年3月13日哈瓦那大学生联合会主席安东尼奥·埃切维利亚率领40多名青年攻打总统府，失败后组建“3·13革命指导委员会”。该组织另一领导人福雷·乔蒙组织一支远征军进入埃斯坎布拉依山区开展游击战。1958年3月17日古巴社会党(即古共)、公民抵抗运动等42个群众团体发表联合宣言，要求巴蒂斯塔下台，4月9日发动总罢工和起义。这一斗争虽遭镇压，但却大大动摇了巴蒂斯塔的统治。
1958年7月，“7·26”运动、“3·13”革命指导委员会、公民抵抗运动等反独裁组织在委内瑞拉首都加拉加斯举行会议，建立革命民主公民阵线，签署了《加拉加斯协定》，确定了一个“以武装起义来打倒独裁制度的共同战略”，并推选卡斯特罗为总司令。爱国力量统一战线的建立是革命胜利的保证。1958年10月起义军进军哈瓦那省，12月29日解放了圣克拉腊市，歼灭了政府军主力，从而控制了全国大部分地区。1959年1月1日，在哈瓦那工人、学生举行总罢工和武装起义的配合下，起义军胜利进入哈瓦那，攻占了总统府，巴蒂斯塔仓惶逃往国外，美国对古巴半个多世纪的殖民统治宣告结束。
1959年1月2日古巴建立了以“7·26”运动为核心力量的革命临时政府，卡斯特罗任总理兼武装部队总司令。起初，美国对新政权采取静观待变的态度，因为它看到巴蒂斯塔政权已十分腐朽，民愤极大，不再是合适的统治工具，于是便承认了革命临时政府。1959年4月卡斯特罗还应邀赴美进行私人访问，美国妄图以此拉拢古巴新政权。但是卡斯特罗政府却继续沿着独立的革命民主主义道路前进。新政权彻底摧毁了旧的国家机器，解散了巴蒂斯塔的各级政府，改组了军队和警察，采取了一系列扩大社会民主的措施，建立了新的革命秩序。1959年5月17日颁布新的土地改革法，废除封建大庄园制；10月又颁布石油法和矿业法，没收美国垄断资本在古巴的工矿企业。古巴奉行独立的外交政策，也发展同社会主义国家的关系。1960年5月8日与苏联建交。
古巴政府的上述政策遭到美国反对，美古关系迅速恶化。1960年5月美国宣布停止对古的一切援助，停止从古巴进口食糖。卡斯特罗立即宣布：“如果美国一磅一磅地削减古巴食糖的进口，古巴就将一分一分地剥夺美国在古巴的投资”。1960年10月19日，美国对古巴全面禁运，10月25日古巴下令将美国在古巴的财产收归国有。同年8月28日美国策划召开美洲国家组织外长会议，通过《圣约瑟宣言》和一项决议宣告极权主义国家同本大陆制度不相调和。9月2日哈瓦那举行百万人大会，针锋相对地通过《哈瓦那宣言》，谴责美国对拉美的罪恶干涉。1961年1月，美国宣布与古巴断交。4月3日美国务院又公布了攻击古巴革命的白皮书，4月16日卡斯特罗宣称古巴革命“是一场贫苦人的、由贫苦人进行的、为了贫苦人的社会主义革命”。
1961年4月15日，一批伪装成古巴飞机的美军B—26飞机入侵古巴，企图一举摧毁古巴空军，但没能得逞。4月17日凌晨，一支由1600人组成的美国雇佣军从危地马拉出发，在美国海、空军掩护下，在古巴中部的吉隆滩(位于猪湾)和长滩等地登陆。古巴军民奋起抗击，古政府表示要“一条条街道、一幢幢房子”地为保卫祖国的每寸土地而战。仅仅用了72个小时，占领吉隆滩的雇佣军便被击溃，4月20日，古巴宣布美国雇佣军全部被歼灭。
1961年5月1日卡斯特罗正式宣布古巴是社会主义国家。同年7月，“7·26运动”、人民社会党、“3·13革命指导委员会”三个组织合并成古巴社会主义革命统一党(1965年改名为共产党)，卡斯特罗兄弟分别任第一、二书记，切格瓦拉任书记。1962年2月4日古巴针对美国强使美洲国家组织第八次外长会议通过的把古巴排除出“泛美体系”的决议，通过了《第二个哈瓦那宣言》，强烈谴责美国的行径。
1962年10月22日美国借口苏联将导弹运往古巴而宣布对古实行武装封锁，还采取了包括出动飞机、舰只“加紧严密监视古巴”等七项措施，从而形成“加勒比海危机”。虽然苏联最后向美国让步，同意撤走导弹，但11月1日卡斯特罗发表电视演说，坚决拒绝联合国视察古巴领土。60年代后期美国继续利用美洲国家组织干涉古巴；70年代初又策划了几次小规模的雇佣军入侵古巴，但均遭失败。