赵高杀了李斯，便取而代之，做了中丞相。
赵高除掉李斯后，下一个目标便对准了大将章邯，因为章邯具有调动一切兵马的军权。章邯战功显赫，兵权在握，显然，在一定程度上能与赵高抗衡。
本来章邯是力保秦朝的，保秦朝就等于保了赵高。赵高也深知这一点，但是赵高疑心太重，他为了解除潜在的危险，竟拿秦朝长久命运为儿戏，一心除章邯。
当时章邯有重任在身，正与项羽奋力拼杀，赵高无法迅速灭掉章邯，只能慢慢来。
章邯与项羽长期作战，人困马乏，粮草不济，经常向朝廷求援。
赵高接到如此急奏，从不上报二世，私自扣下，章邯日陷败境。
赵高寻机向二世进谗言，说关东抗秦力量多为乌合之众，极易荡平，可章邯拥兵自重，图谋不轨。
章邯战不过项羽，连吃败仗。此时，章邯隐约感到赵高决不会饶过他，紧跟秦朝的结局是必死无疑。赵高的作法终于促成了章邯降楚之举。
赵高用自己的阴谋诡计为秦朝挖掘了一个坟墓，当然，他也会掉到自己挖的坟墓中，这只是时间问题。
在秦朝彻底完蛋以前，赵高为了延缓自己的死亡时间，便更加疯狂，使用更加阴险的招数来保护自己。
在刘邦攻破武关的时候，赵高的权势达到了顶峰，已经到了翻手为云，覆手为雨的地步。
人到了权势的顶峰，常常忘乎所以，赵高更是如此。
一个再次强化自己力量的阴谋又在赵高脑海中产生了。赵高深恐大臣反对他有二心，赵高要借机检测，威慑一下。于是，就有了“指鹿为马”的典故。
一天，赵高告诉二世，他有一匹马要献给二世。二世听后很高兴，对赵高说：
“丞相献马，定是好马，你将马牵来。
赵高将一只鹿牵入宫中。
二世一看，乐了：
“丞相错了，你怎么将鹿误认为马呢?”
赵高十分肯定地说：
“这分明是马，不是鹿，”然后问众臣，“你们说是鹿是马?”
左右侍臣面面相觑，不知赵高葫芦里卖的什么药，谁也不敢表态。
“你们说是鹿是马?”二世又问众侍臣。
这时，几个傻乎乎的侍臣，壮着胆子说了真话：
“那确实是头鹿。”说完他们偷偷看着赵高的反应。
不料，赵高忿然作色，调头径去。
几天后，赵高把说鹿的几位不识时务的侍臣，诱出宫禁，随便给他们安上一个罪名，全部斩杀。
从此，宫内的近侍，宫外的大臣更加畏惧赵高，谁也不敢有违赵高，惟恐自丧性命。
赵高为了加强自己的权势，招数甚多，等到刘邦进了武关，秦朝危在旦夕，秦朝需要赵高出点真招的时候，赵高却没招了。
赵高此时只能耍无赖了，诈称有病，托故不上朝。
这下二世慌神了。平日里，二世只管淫乐，天下军国大事全是赵高一手决断，赵高多日不上朝，二世如失左右手，像热锅上的蚂蚁急得团团转。两人长期狼狈为奸，现在狈失去了狼的帮助，狈当然惊惶不安。
日间心乱，夜间当然多梦，朦胧中，二世见一只白虎，奔到驾前，吓得二世狂叫一声，顿时醒悟，才知是一个恶梦。
翌日起床后，二世越想越不对劲，便召太卜入宫占梦兆。
太卜胡言乱语道：泾水为崇，二世只有御驾泾水亲祭水神，方可消灾。
二世深信不疑，真到泾水岸旁的望寿宫，斋戒三天，然后亲祭。
此时，二世心里稍稍踏实一点。可这虚无缥缈的安慰无法解决现实的难题：刘邦带领的楚军已进武关。
二世马上派人找赵高，叫他从速调兵，堵住楚军。
赵高除了搞阴谋诡计是高手外，论文论武他都不行。二世命他调兵平乱，他知道自己的那点能力，他不是干正事的料。况且大军逼近，大势已去，无论多大的智勇，也难支持。
没有真本事，就想歪点子。赵高打起新的鬼主意：为了保全自家，嫁祸二世，杀掉他，凭此，与楚军讲和，或许，还能保个一官半职。
赵高想出了一个狗卖主子的毒招。
当即，赵高找来了三弟赵成，女婿阎乐。赵成是郎中令，阎乐是咸阳令，尤其是阎乐掌握首都的军政大权，有除掉二世的实力。
赵高对赵成、阎乐耳语道：
“今时机紧迫，主上欲加罪我家，我们不能束手待毙，现在只能先下手，除掉二世，改立公子婴。子婴性情温和，百姓悦服，或许立公子婴，时局能有好转，至手最后的结果谁也说不清，我们也管不了那么多了。”
赵高下了最后的赌注，结局如何他都不管了。
赵成与阎乐也是奸人，听了赵高的话连连称是。