找上新欢姚冶诚后，蒋介石曾决意和毛福梅中止夫妻关系。他曾在给二舅子毛懋卿的信中申诉了夫妻生活中的“苦恼”：“十年来，闻其（毛福梅）声见（她）人影，即成刺激。顿生怨痛者，亦勉强从事，尚未有何等决心必欲夫妻分离也。不幸时至今日，家庭不成为家庭，夫固不能认妻，妻亦不得认夫。甚至吾与吾慈母水火难灭之至情，亦生牵累。是者夫不夫，妻不妻，而再加以母不认子，则何有人生之乐趣也。……吾今日所下离婚决心乃经十年之痛苦、受十年之刺激以成者，非发自今日临时之气愤，亦非出自轻浮的武断，须知我出此言，至此函，乃以至沉痛悲哀的心情作最不忍心之言也。高明如兄，谅能为我代谋幸福，免我终身之苦痛。”蒋介石虽发出这“最不忍心之言”，但由于种种原因，并没有与元配解除婚姻关系，即使是他于1922年又在上海与陈洁如结为秦晋之好，两人仍是名义上的夫妻。直到1927年，蒋介石为了取得与宋美龄的合法婚姻地位，乃偕同当时任浙江省主席的张静江、蒋伯诚与蒋介卿到溪口，说服毛福梅同意成全蒋介石与宋美龄的婚姻，达成离婚协议。1927年9月28日、29日、30日连续三天，蒋介石在上海《民国日报》等报刊上刊登了一则《蒋中正家事启事》：“各同志对于中正家事，多有来函质疑者，因未及遍复，特此奉告如下——民国十年，元配毛氏与中正正式离婚。其他两氏，本无婚约，现已与中正脱离关系。现除家有二子外，并无妻女。惟传闻失实，易滋淆惑，特此奉复。”
毛福梅与蒋介石解除婚姻关系后，并没有离开蒋家，而仍然是丰镐房的主人。1939年11月2日上午，日寇出动飞机突袭溪口镇，滥行轰炸。此举可能是为了给蒋介石颜色看，将蒋、宋回乡居住的新居文昌阁洋式楼房全部炸毁，少数民房遭炸。轰炸过后，人们经辗转寻觅终于在丰镐房附近的断壁残垣中挖出毛氏遗体。在这场轰炸中，全镇惟一被炸死的人，就是毛福梅。一位善良且虔诚的佛教徒老太太竟如此罹难，原本不幸的女人，又是这样一个不幸的结局。
一心为蒋介石照顾蒋纬国的姚冶诚，从1919年起与蒋介石的关系即已欠佳。主要原因是蒋介石痛恨姚嗜赌成性（1920年5月16日蒋介石在日记上写着“近日以冶诚嗜赌而不侍我疾，且出言悖谬，行动乖违，心甚忿恨之”等），以及气恼姚的不体贴，厌恶姚的出言尖酸刻薄。姚冶诚没有生育，蒋纬国是蒋介石1915年领养当时一同留日的戴季陶（戴传贤）与护士重松金子所生之子。蒋介石一直想与姚冶诚分手，却碍于蒋纬国乏人照顾而搁下。1927年蒋介石与宋美龄结婚，不得不将姚冶诚与蒋纬国托付好友吴忠信关照，后姚冶诚移居苏州。抗战时期，姚冶诚曾携蒋纬国随蒋介石住过重庆，抗战胜利后，姚冶诚又搬回苏州居住。在这些日子里，蒋介石虽与姚氏接触见面保持联系，但并不同住在一起。直到中华人民共和国成立前，姚冶诚才跟随蒋介石一起撤抵台湾。先是居住在桃园大秦纺织厂附近，后来即迁居台中。姚冶诚在台湾的日子里，蒋纬国竭尽孝道，直到她于1967年79岁病逝台中，蒋纬国在其墓碑上刻写“辛劳八十年，养育半世纪”的感恩之辞。
蒋介石在张静江家第一次认识陈洁如时，正是1919年的暑假，当时蒋介石已32岁，而陈洁如才13岁，陈洁如正在上海张静江的家里与其女儿张蕊英一起补习功课。陈洁如的父亲陈雪峰是浙江宁波人，从事纸业与土产生意，母亲是苏州吴家千金。因为陈洁如自幼生长在上海，受过中等教育，且会说英语，颇受蒋介石的宠爱。由于蒋介石的强烈追求，以及张静江夫妇的百般说服撮合，陈家才答应这门婚事。蒋、陈联姻是由张静江的续弦朱逸民（原为陈洁如家之邻居，少时两人即为亲昵好友，年龄上大陈洁如5岁）作媒，婚礼于1921年12月5日在上海永安大楼“大东饭店”举行，由张静江证婚，戴季陶为蒋介石的主婚人，律师江一平经办。陈洁如在其回忆录中记述，婚后她才发现蒋介石婚前经常出入风月场所，生活荒唐，且得了性病，还把性病传染给她，以至于尔后两人都无法生育。蒋介石悔悟之余发誓终生只喝白开水，不喝其他饮料，以为自我惩罚。与陈洁如行完婚礼后，依习俗回溪口老家省亲，获得毛福梅和气相待，毛、陈相处融洽。陈洁如衷心敬重毛福梅的自我牺牲与祥和的品性，乃应允将尽力照顾蒋经国。回上海后，陈洁如即成为蒋经国与蒋纬国兄弟的“上海姆妈”。
与陈洁如结婚后的这段期间，正是蒋介石崛起于政坛的阶段，因此陈洁如曾陪蒋介石走遍大江南北。1925年3月12日孙中山病逝后，蒋介石担任国民革命军总司令，指挥北伐，于广州出发北伐时的合照上都有陈洁如陪伴身旁。蒋介石担任黄埔军校校长时，他们带领蒋纬国一起住在黄埔军校的校长官邸。在当时所有的公开场合，陈洁如已成为人们公认的蒋夫人。蒋介石得势，当然陈洁如也就风光，所有的对外交际应酬，理所当然地偕同陈洁如出席。从蒋介石的日记中“批阅洁如笺，爱恋我之情，无异孺慕也。”（1923．1．10）“晨六时起床，往码头接洁如，未到，甚为懊丧。”（1925．4．18）“下午，携洁如赴汕，……为情魔缠绊，怜耶？恼耶？欢无已时。”（1925．4．26），不难看出他们之间曾有一段亲密的婚姻生活。但蒋介石追求宋美龄，正是在他与陈洁如结婚不久的1922年，由此可见，蒋介石从来没有把陈浩如视为自己的终身伴侣，陈氏充其量只是他感情生活中的一个较为亮丽的泡沫，而泡沫迟早是要破碎的。1927年8月19日，蒋介石委托杜月笙安排陈洁如出洋“考察”，临行前给了陈洁如10万元旅行费。在浩渺的太平洋航程中，陈洁如听到了无线电播放的上海各报所载《蒋中正家事启示》。直到此时，陈浩如才明白了蒋介石的真实企图！她痛不欲生，几次欲跳海自杀，幸为护送人员劝阻未遂。同年12月1日，蒋介石如愿以偿，与宋美龄在上海举行婚礼。
蒋介石在“启事”中说他与陈洁如“没有正式结婚”，显然是谎话，说他已与陈“脱离关系”，也不符合事实。陈洁如赴美前，蒋从未提过离婚的事。直到与宋美龄结婚几个月后，即1928年春天，才派出江一平律师与陈洁如洽谈离婚条件，经虞洽卿从中劝解，陈洁如看木已成舟，才被迫同意与蒋分手，正式离婚。此后，她终身再未嫁人。在美国生活5年多，她苦修英文、养蜂和园艺，并从哥伦比亚大学教育学院获得硕士学位。她终于用自己的艰苦努力在社会上争得了独立地位。1933年她回到上海，深居简出，闭门谢客。
解放后，陈洁如被邀为上海市卢湾区政协委员。1961年她获得周恩来总理亲自批准去香港定居，改名为“陈璐”。蒋经国闻讯后，特地为她在九龙买了一套豪华公寓，作为“上海姆妈”的养老之所。1962年蒋介石75岁时，曾派戴季陶的儿子戴安国秘密送一封亲笔信给陈洁如，信中述说“往昔风雨同舟的日子里，所受照拂，未尝一日去怀。”1967年，陈洁如在唐德刚教授和蒋介石的英文老师李时敏的协助下，完成自传稿。纽约一家出版公司有意出版，但蒋家出钱收买，该书未能问世。1971年2月21日陈洁如在香港寓所因病去世，终年65岁。在临终前，陈洁如在给蒋介石的一封信中陈述了多年来淤积在心中的凄苦：“30多年来，我的委屈惟君知之，然而为了保持君等国家荣誉，我一直忍受着最大的自我牺牲，至死不肯为人利用……”
可以肯定，毛福梅、姚冶诚、陈洁如的婚姻悲剧之所以产生，固然有特殊的时代背景西风日渐，引进不久的“自由恋爱、自主婚姻”的家庭婚恋观成为年轻人解除封建羁绊、追逐向往自由理想生活的思想动力，当然也不排除作为三位女性丈夫的蒋介石，对婚姻带有很大的享乐、功利、不严肃、缺少责任感的成分。当他在仕途上不断上升时，夫人也在“更新换代”，档次在逐步提高。到蒋发动四一二政变、建立蒋家王朝后，他找到了宋美龄这样一位既适合他的地位名望、也能帮他立身的“理想佳偶”，所以才能改变其极不严肃的私生活，做到从宋而终。
提起宋氏三姐妹，人们通常会持这样一个观点，即：蔼龄爱钱，庆龄爱国，美龄爱权。之所以如此，不仅在于三姐妹各自人生目标的不同，还在于她们对夫君的选择。说宋美龄爱权，其中最有力的证据恐怕就是宋美龄嫁给蒋介石。然而，蒋、宋两人之间真的没有爱情吗？在今天回顾、审视过往，在回答这个问题时，显然不应简单、武断。宋美龄的父亲与“革命之父”孙中山过从甚密，两个姐姐又都嫁给民国政坛上的风云人物。可以说，家庭背景的影响和她留美的阅历，造就了她与众不同的婚姻观。
1917年，宋美龄以优异的成绩完成了在美国韦尔斯利女子大学的学业。宋美龄是宋家在美国受教育最久的一个，用她自己的话来说：“我游遍了整个美国，实际上，美国的每一个州我都去过。每年暑假，要么就是同我父亲的朋友们在一起，要么就是去拜访我的同学。”在当时没有几个美国人敢说他们能像她那样了解美国。当她学成归国时，她的两位姐姐，早已先于她和兄长子文回国。
应该说，对于宋美龄这种已非常美国化的中国人来说，回国并非是心甘情愿的。可是，这是无可选择的一种命运，因为父母正在中国热切期盼孩子的归来。宋嘉树多次写信催促她回国。
在万般无奈的情况下，在美国度过了对形成她的性格最有决定意义的10年之后，1917年8月3日，宋美龄告别了韦尔斯利大学，启程回国。此时，宋家住在上海法租界霞飞路上一栋新买的小楼里。
在这个家庭大团圆中，最高兴的还要数母亲倪桂珍，她亲自上灶掌勺，中西餐兼有，做了满满一大桌子菜，以招待远方归来的女儿。饭后，宋嘉树又邀请了一些社会名流，为女儿举行了一个接风舞会。宋家已经好久没这么热闹了，宋美龄也深深地沉浸在家族团圆的幸福之中。
10年的美国生活，使宋美龄几乎成了只有东方肤色和脸型的美国人。起初，她对周围的生活环境很不适应，总是以挑剔的眼光指责中国的种种落后、同胞的种种愚昧。“噢，在美国可不是这样的。”这是她经常重复的口头禅。她甚至对家里的房子也不满意，说房子太小，不适合开派对，还责怪父亲为什么没有买一栋更排场的大房子。在看了父亲的办公室后，她说：“和美国家庭比起来，我们太落后了。我们应该有一间现代化的办公室和浴室。”
宋嘉树对女儿的态度感到震惊和痛心，他没有想到女儿会这样完全以一个美国人的口气来指责自己的祖国和同胞。但对此，他又无计可施，只能以劝诫的口吻告诉宋美龄要爱祖国、爱同胞。后来有一位朋友问宋嘉树，要不要送他的女儿去美国留学？他半真半假地说：“不要送你的孩子出国，不然他们回国后会觉得什么都不够好，他们想把一切都翻个个儿。”
回国初期，宋美龄确实对一切都感到不习惯。起初，她仍然喜欢穿西式服装，对于中式服装，她总是穿不惯，觉得有些怪怪的。慢慢地，她才脱下西式衣服，穿上中式的。她穿的是中式服装，一般不沿袭陈旧式样，始终带有西方的风格，她参照西装的某些特点对中国服装进行改造，看上去非常洋气。在当时，中国青年女子只能穿筒式上衣，连旗袍也是筒式的，宋美龄按照西方的习惯，将腰部剪裁得很合体。她喜欢带帽子，尤其是穿下身摩登的骑装时，总是配上一顶风姿秀雅的宽檐帽，她还是中国第一个在公开场合穿短上衣和便裤的妇女，十分引人注目。
宋美龄也逐渐地意识到了她与别人的隔阂，尤其在语言交流方面，因为她自幼旅居国外，一住就是10年，对汉语难免会有些生疏。于是，回国后她做的第一件事就是找一位中国老师，帮助她补习汉语和中国历史。凭借孩提时代的记忆和聪颖的天资，宋美龄很快就恢复了上海方言，但是对汉语的理解力和读、写能力却不尽人意，于是，她让老师主要培养她的汉语读写能力。这位老师是个老学究，他在教宋美龄吟诵中国古典诗词时，总是摇头晃脑，就像孩子们在私塾里念书一样。在他的影响下，宋美龄学习中国古典诗词和古典文学时，总是一边反复吟诵，一边有节奏地摇晃身体。经过多年的不懈努力，宋美龄的汉语表达能力和写作水平都有很大提高，而且可以以一口流利的汉语发表公开演说和谈话。这使她免受不少守旧分子对她“西化”的批评，并为此赢得了敬佩和称赞。
回国后，宋美龄以其活泼的个性和旺盛的生命力，积极踊跃地参加各种社交活动，热衷社会公益事业，很快引起了人们的注意和赞赏。当时，上海的好几所学校曾邀请宋美龄前去任教，但她都予以谢绝，她把大量的时间花在学习和自己喜爱的工作上。她积极参加基督教女青年会的活动，还是全国电影审查委员会的成员，并且以直言不讳而著称。上海市参议会还邀请她参加童工委员会，她是该委员会的第一位妇女，而且也是第一位中国人。对于这位未见过生活黑暗面的年轻女子来说，这项工作使她对中国童工的生活有了一些了解：童工们营养不良、目光呆滞、紧张得体力不支，这种种情景以及她所从事的在该委员会的工作，对她人生道路的选择，有着巨大的影响。
宋美龄把主要精力都放在从事社会活动上，并很快成了上海上流社会社交界的活跃分子。在挥霍无度的社交聚会上，她往往是众星捧月似的人物。她天生丽质，举止优雅大方，又有财力盛装打扮，无论是在宋家主持的聚会上，还是她出席朋友的聚会，她总能成为晚会中的亮点，为众人所瞩目。
在这些社会活动中，她的政治气质、社交才干很快就显露出来了，她甚至在父亲面前直言不讳地发表对中国政局的看法，提出自己的政治见解。宋美龄主张实行强权政治，她认为：现在民心涣散，各行其是，必须有铁腕人物出来实行强权政治！要有强大的政党，党员必须绝对服从领袖，才能凝集全社会的精英；要有强大的军队，军人要纪律严明，才能所向披靡；还要有强大的财力做后盾，才能攻无不克。她的这些言论主张同她父亲所主张的民主理想是水火不容的，因此，宋嘉树觉得：“三女儿是个比男子汉还要有胆有识的杰出女性，但也令人恐惧和不安。”