出师失利引起汉廷的极大震动，公卿及议者皆主张停止伐宛。但武帝执意再度出征。遂于公元前101年征集大军6万，并备办牛l0万，马3万及驴、骡、骆驼数万，以及大批粮秣兵弩，仍派李广利统率，二次伐宛。大军分南北两路，并肩西进，声势浩大，“所至小国莫不迎，出食给军”(唯轮台不服惨遭覆灭)，汉军很顺利地到达大宛。李广利围宛都贵山城猛攻40余日，破外城。内城贵族见形势危急，遂合谋杀死宛王毋寡，与李广利谈判。此时，李广利亦得知内城有汉人帮大宛掘了水井，并储有大批粮草，有长期坚守的可能，又怕康居前来救援，就答应了请降要求，结盟罢兵，立亲汉贵族昧蔡为王，挑良马数十匹和其他牝牡马3000多匹，班师回朝。
对李广利伐大宛持批评态度的人认为：汉武帝劳民伤财，捐数万之师，靡亿万之费，经4年之劳，而仅获骏马数十匹，实为得不偿失。也有人认为汉武帝伐宛是有意让李广利立功，以达到给其宠姬李氏加侯晋爵的目的，从而否定了伐大宛的全部意义。
其实，“夺宛马”只是这次战争的导火线和表面现象。问题的实质在于西汉与匈奴在中亚地区的力量对比上。只要我们的视野不仅仅局限于汉宛关系，而是扩展到中西交通乃至当时的世界局势上，就不难看出它在古代丝路交通史上所起的积极作用远远超过了它的消极后果。
匈奴在中国北方打了败仗之后，逐渐将其战略重点转移至西北阿尔泰山及中亚一带。西域物产丰饶，长期以来就是匈奴人力、财力的重要来源地。匈奴转向西北，汉朝政府夺取河西，使西域成为拉锯地区。对西汉政府来说，西域问题不解决，非但西北边防不固，东西交通受阻，就连河西四郡也难保。汉武帝即位后就面临着这个问题。他一贯的战略方针是控制西域以“断匈奴右臂”。从军事上说，张骞两次西使并没有完成与大月氏、乌孙结盟而夹击匈奴的任务；张骞“凿空”之成果，还必须有一个捍卫、巩固和发展的更大行动。这个行动便是李广利伐大宛。换言之，如果没有李广利伐大宛以及汉对楼兰、车师的军事行动，就不会导致汉在西域的军政机构“西域都护”的设立，丝绸之路的安全就没有保障，张骞通西域的成果就会化为乌有。李广利伐大宛不仅完成了“断匈奴右臂”的军事任务，而且更使丝绸之路全线贯通。这是符合中国及西方诸国经济发展的要求和各国人民愿望的。大宛是西域强国之一，此时已屈从于匈奴，又和危须以西西域各国结成同盟，隔断东西之道。他们击杀汉使和身毒国使，阻截大月氏派往长安的使臣，实际上充当了匈奴在西域代理人的角色。大宛对汉政府态度的变化事关汉在西域政策的全局，它直接影响着其他小国的倾向。所以解决大宛问题也就成了解决西域问题的焦点，成为打击匈奴势力的重要步骤。可见，李广利伐大宛绝非“仅获骏马数十匹”，确有抗击匈奴保卫中西交通的战略意义。再者，马是当时战争和交通的主要工具，对付匈奴这样一支“善骑射”的劲旅，没有强大的骑兵是不行的。因此汉武帝提倡养马，引进和改良马种，也是为了战争和巩固边防的需要。
3．丝路通道之保卫
为了保卫丝绸之路的畅通，中国西北人民曾付出了长期、艰辛的劳动，汉政府也采取了一系列经营河西、西域的措施。扼而言之，主要有置郡、筑垣、列关、屯戍和设立西域都护等。（1）置郡：元狩二年（公元前121年），在河西设酒泉、武威二郡；十年后，增设张掖、敦煌二郡；昭帝时又置金城郡于今兰州，使之成为经营河西、西域和管理丝绸之路的基地。（2）筑垣：一是将秦长城由令居（今甘肃永登西北）延至酒泉；二是四郡之北筑垣至居延泽，折西又延至敦煌西北；三是伐大宛后又将长城延至罗布泊一带。这既是一条抵抗匈奴南侵的边防线，又是沿长城内侧形成的一条交通线。（3）列关：在敦煌以西筑玉门、阳关，作为通西域和中西交通线上的两扇大门。（4）屯戍：东自伊循、伊吾卢，西至乌孙赤谷城，凡丝路所经要地，皆“立屯田于膏腴之野，列邮置于要害之路”《后汉书》卷八八《西域传》。， 把戍守、屯垦、驿道三者结合为一体，一可积谷充军备、备使粮，二可屯卒自养，以固边防，保证丝路的畅达。（5）设立西域都护：公元前60年（宣帝神爵二年），匈奴内讧，日逐王先贤掸率众来降，在渠犁屯戍的骑都尉郑吉奉旨发田卒及龟兹诸国兵5万往迎之，汉封日逐王为“归德侯”，匈奴管理西域的“僮仆都尉”予以罢设，汉遂自郑吉始设“西域都护”一职，作为专理西域事务的最高军政长官。所辖地区为天山以南南北两道之全部；天山以北自巴里坤至伊犁河流域之乌孙；葱岭以西达大宛，西南有巴达克山诸地。西域都护历70年18任，不仅使汉威令通行于西域，而且有效地维护了丝绸之路的安全。
4．以西域都护为基地积极向西开拓
西域都护不仅固守上述地盘，而且为剿灭西匈奴而积极西进。前述匈奴内乱及日逐王来归以后，不久五单于争立。后剩东西双雄，亦互相攻伐。公元前52年呼韩邪单于败于郅支单于，款五原塞，归顺汉廷，并亲入长安称臣朝见。汉廷派兵、运粮、发送其北归单于庭，汉尚留军助诛不服，后又嫁昭君出塞。自是大漠南北东匈奴六代单于，皆与汉朝保持着亲善隶属关系，历时长达半个世纪以上。郅支单于怨汉扶持呼韩邪而不助己，当呼韩邪入朝时，即西收右地；当汉发送呼韩邪北归时，则转而向西扩张，破呼偈、坚昆、丁令，兼三国而都之，西匈奴遂成丝路西段一霸。郅支先后困辱和击杀汉使多人。适康居与乌孙交恶，乞援于郅支。郅支自知负汉，又听说呼韩邪日益强大，遂西奔康居。康居王企图倚仗郅支势力，达到胁迫乌孙等国屈服的目的，故对郅支甚为尊敬，并以女妻郅支。郅支遂与康居联兵，东击乌孙，兵临赤谷城，杀略民人，驱走牲畜，退军时乌孙亦不敢追，致使乌孙“西边空虚，不居者且千里”，出现了大片无人区，严重妨害了丝路西段交通的安全。郅支居康居则日益骄横，喧宾夺主，傲视其王，杀戮王女及其民数百人肢解投入河中；又驱使其民作城，日作五百人，二岁乃已；并强迫大宛奄蔡诸邻国岁纳赋税；欲意兼并乌孙大宛等，危及城郭诸国的安全。公元前36年(元帝建昭三年)，身怀沉勇大虑的西域副校尉陈汤挟都护甘延寿共谋，矫诏发西域15国兵及车师戊己校尉、屯田吏士等，汉胡合兵4万余人，军分六校两路，一路三校从南道，逾葱岭，经大宛，入康居南部；一路三校发温宿(乌什)从北道，越天山，过乌孙，入康居东部。陈汤严令军士不得寇掠，并暗通康居贵人为内应。大军进抵都赖水畔郅支城，“望见单于城上立五彩幡帜，数百人披甲乘城，又出百余骑往来驰城下。步兵百余人，夹门鱼鳞陈，讲习用兵。……土城外有重木城”。有人说西匈奴采用的是罗马军事技术和城防工事，甚至说在郅支手下就有一支罗马军团直接参加了单于城的保卫战，他们是公元前53年在卡雷被安息打败的克拉苏部下或者是接受了罗马军训的安息士兵。沈福伟著：《中西文化交流史》引H．H．Dubs，Amilitary Contact between Chinese and Romans in 36 B．C。上海人民出版社，1986年。由于笔者手无史料，此说无可考起，但有一点可以肯定：长期与罗马交战的安息人把罗马军事技术传至中亚是不足为奇的。后陈汤率军射伤单于、火烧木城，攻入内城，斩郅支单于，降虏千余人赐从军15国王。以上均见《汉书》卷七《甘延寿、陈汤传》。自是西匈奴灭亡。丝路西段再度畅达。
三、贵霜帝国与班超锐意西进
1．匈奴再度崛起和西域小国纷争
公元8年王莽篡汉，建立新朝。随即采取了一系列歧视并肢解周边少数民族的政策，朝廷上下一片哗然；匈奴、西域诸国无不愤怨。故边境战火重燃，破坏了数十年安定的局面。匈奴则东连乌桓、鲜卑，西迫城郭诸国，不时侵扰北边，致使缘边虚耗，野有暴骨。东汉初年，致力安内，与匈奴的战事又断断续续延续了20多年。直至公元47年(汉光武帝建武二十三年)，匈奴内乱，再度分裂。时蒲奴单于新立，与之不和的右奥鞬日逐王比领南边八郡自立为“呼韩邪单于”，后率部款五原塞，请求内附。自是匈奴又分为南北两部。南匈奴设庭于今鄂尔多斯草原，东汉允其部落散居于北方汉地游牧，单于则甘愿做东汉北边之藩蔽，以抵御北匈奴；北匈奴则退居漠北，常胁制西域城郭之国共犯河西，致使河西郡县城门昼夜紧闭。故东汉三次经营西域，皆以对抗北匈奴为宗旨。
由于汉匈势力的交叉影响，西域诸国形势也极为复杂。自新莽至东汉初，西域一方面与汉保持着一缕联系，一方面又不时通匈奴背叛都护，某些小国则时服时叛，摇摆于匈汉之间。公元10年(新莽始建国二年)，天山以北车师后部投靠匈奴，进攻前部，高昌壁屯戍汉将又叛，匈奴占山北六国及前后车师，天山以北及吐鲁番盆地尽归其有。公元13年，靠近匈奴的焉耆又叛，杀驻守乌垒城之都护但钦。事过3年，公元16年(新莽天凤三年)，王莽才遣大将王骏率兵护送新任西域都护李崇、戊己校尉郭钦出西域。当时，途经西域诸国，郊迎送兵谷，羁属关系尚存。后来，焉耆王杀王骏，郭钦引兵还，李崇还收集余众固守龟兹数年。王莽死后，中原大乱，龟兹王又杀都护李崇，自是再无新命都护赴任，中原与西域关系中断。
东汉初年，朝廷无暇西顾，仍关闭通西大门，任凭西域诸国相争，匈奴乘机将势力进一步伸向西域。当时，北道诸国因近匈奴早已为其掠属，唯莎车率南道诸国与匈奴对抗。莎车经延、康、贤三王经营，日益强大，一度统一西域。公元29年（建武五年)，光武帝立康为“莎车建功怀德王、西域大都尉”，授权号令葱岭以东诸国。至贤时，莎车国势臻于极盛，其势力一度延伸至丝路西段的费尔干纳盆地和阿姆河上游一带。公元60年(明帝永平三年)，于阗逐步强大，兼并了莎车。北匈奴闻讯，发兵围攻于阗，于阗、莎车均沦为匈奴属国。这样，北匈奴势力便由北道伸至南道。西域小国之间仍纷争不断。
2．班超经略西域
东汉政府面对西域纷争、北匈奴势力渗入而无能为力的局面，直到明帝时才有所改观。但数十年过去，东汉一代经营西域之状况已不如西汉，因此才出现“三通三绝”的局面。而班超经略西域在疏通西域通道方面确也立下了汗马功劳。公元73年(明帝永平十六年)，汉派四路大军攻击北匈奴。其中西北一路由窦固率领，出酒泉塞，进军西域北道。以实现要保河西，必通西域；要通西域，必须驱逐驻牧于伊吾卢(今哈密)一带的匈奴呼衍王，并收抚前后车师的计划。窦固军在天山东部击破呼衍王、追至蒲类海(巴里坤湖)，收复伊吾卢地，置宜禾都尉，留吏士屯戍。翌年末，窦固、耿秉合兵出敦煌北昆仑塞，又在蒲类海一带大败匈奴。耿秉率另一支军队沿天山北麓西进，攻下车师后部，车师前部不战而降。汉军虽收复伊吾卢、前后车师，在北道取得重大胜利，但南道依然为匈奴依附势力控制。
班超自青年时代即立志效法张骞等人，要立功异域，封侯万里之外，遂投笔从戎。班超初以假司马随窦固出征，曾“将兵别击伊吾，战于蒲类海，多斩首虏而还”《后汉书》卷四七《班梁列传》，以下引文凡未注明出处者，皆引此传。，即受到重用。公元73年，窦固大军在北道胜利进军之时，又派班超、郭恂等36人去招抚南道诸国。班超一行先至鄯善，数日后得知匈奴使者率众亦到。班超以“不入虎穴，不得虎子”的大无畏气概，仅率36人乘夜攻袭匈奴使营，顺风纵火，杀匈奴使者及随从31人，烧死百余人，迫使鄯善王专一事汉，纳子为质。汉明帝嘉奖班超之功，由假司马提升为军司马，命其继续西使。班超遂循南道到达于阗。当时于阗新破莎车，在匈奴庇护下成为南道诸国霸主，班超施计杀其巫师，迫于阗王斩匈奴监护使，归降于汉。南道诸国亦纷纷归顺。公元74年末，班超沿丝路西北上，到达塔里木盆地西端的绿洲疏勒(今喀什)。当时北道龟兹王依仗匈奴支持控制着疏勒。班超遣人从间道智擒龟兹傀儡疏勒王，复立故王兄子忠为王，国人大悦，皆愿归属东汉。这样，至公元74年(明帝永平十七年)之际，北道窦固、耿秉获得重大军事胜利，南道班超亦自鄯善招抚到疏勒，南北呼应，形势转好。在此基础上，明帝任陈睦为都护(驻焉营)，耿恭为戊己校尉屯田于车师后部金蒲城(今乌鲁木齐东北之吉木萨尔一带)，关宠为己校尉屯田于车师前部柳中城(今鄯善境内鲁克沁)，各置屯田兵数百人，以御匈奴南下。从都护李崇被杀以来，西域无都护已达半个多世纪之久，自是西域全境(除龟兹外)尽归于汉，西域南北两道复通。
汉廷兵力及都护、校尉主要部署于北道，足见匈奴虽败但势力仍不能小视；不久，北匈奴南下，焉耆王杀都护陈睦，车师亦叛；适逢明帝崩章帝继，“不欲疲敝中国，以事夷狄”，汉仅派7000人自北道救出两校尉，撤去西域军政机构(公元76年)。时班超正利用当地人力物力活动于南道，他不顾章帝要其撤回洛阳的命令，在疏勒、于阗等国人苦苦挽留之下，由于阗(时班超已在归程)返回塔里木盆地西端孤守疏勒。并上书要求“用西域之兵，食西域之粮，以制服西域之叛者”，将毕生精力奉献于经营西域的事业。后班超调城郭之兵，定疏勒、平莎车、取姑墨，运用外交兼施武力，绥集诸国，威镇西域。