诸葛亮、赵云等大多数大臣、将领都认为大举攻吴对蜀非常不利，所以再三劝谏刘备不要出兵攻吴。
可是，刘备当时正在气头上，完全听不进这些意见。
对于孙权来说，在夺取了荆州之后，为了巩固既得利益，也不希望再加剧吴蜀之间的冲突，曾经两次派遣使者主动向刘备求和，但是都被刘备断然拒绝了。
东吴南郡太守诸葛谨（诸葛亮之兄）也曾给刘备写信，向他陈说其中的利害关系，恳建刘备停止攻吴行动。刘备对于他的劝建同样置之不理。
此时的刘备报仇心切。蜀章武二年（公元222年）正月，刘备求胜心切，派将军吴班、陈式率水军深入夷陵地区，封锁长江两岸。二月，他亲率诸将自秭归，经崎岖山道，进至夷陵一带，坐镇猇亭督师。
蜀军从巫峡至夷陵沿路扎下了几十个大营，还命黄权为镇北将军，率江北诸军抵抗夷陵以北及江北吴军，并监视魏军动向，以防魏军突袭。
此外，刘备命侍中马良部进驻武陵郡，策应反吴投蜀的少数民族首领沙摩柯部，达到威胁吴军侧翼的目的。
他要黄权守住江北，防备魏兵；自己率主力沿着长江南岸，翻山越岭一直进军到了猇亭。
刘备亲率70万大军，连胜十多场战役，大有吞灭东吴的阵势。没过几天，刘备大军一直打到秭归。
刘备急于向东进军。将领黄权劝说到：“东吴人打仗向来非常勇猛，千万不要小看他们。我们水军顺流而下，前进非常容易，可是退兵就难了。不如我作为先锋，先在前面开路，您在后面接应。这样做比较稳妥。”
此时，孙权知道讲和已经没有希望了，便与曹魏修盟。曹魏趁势再次离间孙权和刘备。八月，孙权被封为吴王。
孙权任命陆逊为大都督，统率朱然、韩当、徐盛、潘璋、孙桓等部5万人抵抗蜀军，派平戎将军步骘领兵万人镇守益阳（今湖南益阳地区），以防止武陵（湘西、黔东、鄂西南）少数民族助蜀。
当4万蜀军进攻巫（今四川巫山）、秭归（今属湖北）时，东吴将士看到蜀军步步紧追，都准备和蜀军大战一场。可是大都督陆逊却不同意。
陆逊对众将士说：“刘备带领大军此次东征，士气旺盛，战斗力很强。而且他们占领了上游的险要地形，我们不容易攻破。如果我们跟他们硬拼，万一失利，就会损失惨重。目前对我军来说，最重要的就是积蓄力量，考虑战略。等时间长了，蜀军就会因疲惫而松懈下来，到时我们再找机会出击，这样胜利的机会比较大。”
陆逊根据敌强我弱的形势，采取主动后撤，诱敌深入，集中兵力，相机破敌的方略，令部将李异、刘珂退至夷陵、猇亭（今湖北宜都北、长江东岸）一带，把数百里峡谷山地让给刘备，以使蜀军战线伸长，露出破绽。
蜀军没有想到这场战役能够这么轻易获胜，锐气顿减，却没有想到这正是陆逊采取的一个计谋。
蜀军战败
有些老将和贵族出身的将领不服陆逊的约束，陆逊对他们进行军法处置，并说：“刘备天下知名，曹操所惮，今在境界，此强对也。诸君并荷国恩，当相辑睦，共剪此虏，上报所受，而不相顺，非所谓也。仆虽书生，受命主上。国家所以屈诸君使相承望者，以仆有尺寸可称，能忍辱负重故也。各在其事，岂复得辞！军令有常，不可犯矣。”
陆逊长时间按兵不动，双方相持了半年。刘备有些不耐烦了，派人向吴兵挑战。
刘备在山谷设伏兵1000人，令吴班平地扎营，企图诱吴军出战。此计被陆逊识破，陆逊按兵不动。
东吴诸将建议出击，陆逊说：“这其中一定有诈，我们再观察一段时间。”
刘备发现此计不成，便率8千伏兵从谷中撤出，陆逊说：“所以不听诸君击班者，揣之必有巧故也。”
直到有一天，陆逊突然召集众将士，宣布向蜀军进攻。
听到这个命令，有的将士说：“我们早就该动手攻打刘备了。如今他占据了主要的关口要道。我们打过去，是得不到任何好处的。”
陆逊同他们解释说：“刘备大军刚来的时候，士气旺盛，我们不容易取胜，现在就不一样了，他们在这儿待了这么长时间，士兵们已经非常疲劳了。这正是我们打胜仗的大好时机。”随后，陆逊派了一小部分兵力去攻击蜀军的一个营，当他们刚刚靠近蜀营的木栅栏时，只见蜀军从左右两旁厮杀出来，不久，附近几个连营里的蜀军也出来增援。东吴将士损失惨重，实在抵挡不住了，便开始撤退。
第一次出击蜀军，就收到了这样的效果。有些将领不停地抱怨陆逊，说陆逊的指挥不利，才导致了这次的惨重损失。
陆逊听到这些抱怨后，并没有生气，耐心地解释说：“这一次，我只是想试探一下他们的虚实。如今我已经有了攻破蜀营的办法。”
当天晚上，陆逊命令每个将士带一束茅草和火种，事先埋伏在南岸的密林里，准备三更时候，让他们直奔江边，火烧连营。
三更一到，东吴四员大将率领几万士兵冲进蜀营，在蜀营的木栅栏边放起火来。
当时，风刮得非常大，再加上蜀军的营寨都是连在一起的，只要有一个营被点着了，其他的营也就会陆续燃烧起来。
刘备的四十多个大营一时间全部被烧着了。当刘备发现时，为时已晚，已经无法抵抗。刘备在众将士的保护下冲出了火网，逃到马鞍山。
接着，陆逊命令各路吴军围攻马鞍山。短时间里，马鞍山的上万名蜀军全部溃散，死伤不计其数。
刘备带着残兵败将，连夜突围逃走。吴军对其紧追不舍。恰好当时沿途的驿站，把丢下的辎重和盔甲堵塞在山口要道上，挡住了东吴的追兵，才得以使刘备逃到白帝城。
陆逊作为一军的主帅，他善于审时度势，准确捕捉战机，能做到知己知彼，出奇制胜。可以说夷陵之战为吴国带来了很大的利益。
第一，它巩固了东吴的统治，夷陵之战后吴蜀没有再发生过战争。而蜀汉却因这场战争由盛转衰。从某种程度讲，刘备成功称汉中王后比曹操的侵略性更强更旺，而夷陵之战正好削弱了他的这种侵略性，迫使吴蜀两个较弱的国家此后联合起来对付较强的魏，以便达到战略上的平衡。
第二，以当时的情景来看，刘备千方百计地想要逼东吴出战，而当时除了陆逊之外，其他人都急于迎战。所以，可想而知，如果孙权没有重用陆逊，如果陆逊不是临危受命，抓住了刘备的联营要害，坚决不出战，东吴很可能就遭到亡国的命运。
此战役中，陆逊没有治那些不服他的人的罪，反而在关键时候对他们委以重任，他的为人在军中受到了更多的尊敬和赞赏，孙权也更加重用他，升他为辅国将军，兼荆州牧，并且改封爵为江陵候。
石亭之战
公元223年，刘备在白帝城病逝。其子刘禅很快即位，并任命诸葛亮为辅政大臣。诸葛亮为了大局考虑，并没有出兵伐吴，而是主张同东吴议和。就这样，吴、蜀之间表面上恢复了联盟的关系。
刚开始，孙权在处理吴蜀之间的事情的时候，会不时地征求陆逊的意见，也会让陆逊看往来的文书，甚至有些文书孙权会全权交给陆逊办理。
渐渐地，孙权和陆逊的关系既像是君臣关系，又像是朋友关系。
太和二年（公元228年），魏明帝曹睿命贾逵从西阳向东关，大司马曹休从安徽向浔阳，司马懿从江陵出发，三支人马共同出兵，讨伐东吴。
此时的东吴并没有采用硬碰硬对策，而是巧妙地采用了伪降诱骗的计策，使曹休上了一个大当。
其中的一个关键因素就是周鲂给曹休写了一封信，大体上看，其中包括七条：
第一，我想向你投降；第二，投降的原因是迫不得已；第三，迫不得已的原因是对境内民众的动乱镇压不利，将得到诛族的惩罚；第四，投降事宜的联系方式；第五，投降的具体实施建议；第六，情势紧急，宜速不宜缓；第七，希望得到好处。
事情是这样的：扬州司马大都督曹休上表，说东吴鄱阳太守周鲂，愿意拿他所管辖的郡投降，并书密信一封。魏主曹睿接过密信，坐在床上与司马懿一同看了起来。
司马懿看过密信，说：“周鲂的话很有道理，应该可以消灭吴！臣愿意带领一部分人马前去帮助曹休。”
即将出兵的时候，谋士蒋济出面阻止，他说：“吴人的话反复无常，太不可信了。我们这样深入敌境，将要面临的是东吴的精兵强将。而且，东吴大将朱然在我们的上游虎视眈眈，随时都能袭击大司马的后路，我们在这个时候出兵，情况不妙啊！这一定是吴人的诱兵之计。”可是，蒋济的这些肺腑之言没有引起人们的重视。
司马懿说：“虽然你说的也有一定的道理，但是机会错过了就没有了。我们不能错过这个大好机会。”
魏主曹睿于是派仲达可和贾逵一同去援助曹休。
曹休带领大军直取皖城；贾逵带领前将军满宠、东莞太守胡质，直取阳城，直向东关；而司马懿则是带领本部军直取江陵。
此时的吴主孙权正在武昌东关与大臣商议：“如今有鄱阳太守周鲂秘密上表，说他假意向曹休投降，诈施诡计，暗陈七事，以便引诱魏兵深入我军事重地，到时我们可以设伏兵将他们擒住。据密探回报：现在魏兵分三路来攻，各位爱卿有什么高见呢？”
孙吴丞相顾雍说：“依臣看，最合适的人选非陆逊莫属。”
听到顾雍的话，孙权非常高兴。因为他心目中的第一人选也是陆逊，只是不想自己提出来。没想到顾雍的想法与自己的不谋而合，此时提出正合自己的心意。
孙权立刻封陆逊为辅国大将军、平北都元帅，统御林大兵，并赐给他白旄黄钺，命令文武百官都得听陆逊的指挥。
陆逊说：“臣希望您为臣找两个人来帮助臣去迎击曹休。”
孙权问：“你心中可有人选？”
陆逊说：“臣希望您命朱桓为左都督，全琮为右都督，他们二人可以辅佐臣，这样会达到事半功倍的效果。”
出发那天，孙权亲自为陆逊他们送行。陆逊领命谢恩后，与朱桓、全琮兵分三路迎击曹休。
陆逊共率领士兵70余万，命令朱桓在左，全琮在右，自己居中，三路进兵。
朱桓献策说：“曹休不是智勇之将，如今听信周鲂的话，深入重地，元帅如果派重兵攻击他，曹休一定会战败。而且，战败后，他们一定会走两条路：左边是夹石，右边是挂车。这二条路都属于山僻小径，最为险峻。我愿意与全琮各带领一路军马，埋伏在险要的地方，用柴木大石阻断曹休大军前进的路，这样就可以擒住曹休。如果擒住了曹休，我们就可以长驱直进，到时寿春就唾手而得了。”
陆逊说：“你的话虽然也有一定的道理，但是这并不是最好的方法，我自有妙计。”
于是，朱桓心有不甘地退下了。
陆逊命令诸葛瑾等拒守江陵，以抵抗司马懿。随后，陆逊又将其他各路军队安排妥当。曹休兵临皖城，周鲂出来迎接，请曹休到帐下一坐。
曹休说：“我得到你的密信，认为你所说的七件事情很有道理。后来我奏请了天子，天子命我带三路大军进发。如果我们可以得到江东这块地方，你的功劳可是不小啊！有人曾经说你多谋，恐怕你所说的有诈。但是我相信你不会欺骗我。”
听完曹休的话，周鲂开始大哭，他突然将佩剑拔出想要自刎，以此来向曹休表决心。曹休急忙将其制止。周鲂将剑收起，说：“我所说的七件事，全部都是我的肺腑之言，如今却遭到你们的怀疑，一定是有吴人在中间使用了反间之计。如果你们相信这些谗言，我可以用死来证明我的清白。我的忠心，可向苍天证明！”他说完后，又要自刎。
曹休大惊，慌忙抱住周鲂，说：“我只是同你开了一个玩笑，你何必如此当真呢？”
周鲂于是用剑将自己的头发割下，仍在地上说：“我对您如此忠心，您却将此当成儿戏，现在我割下父母所遗之发，以此来表明我的忠心！”
既然周鲂都已经这样了，曹休当然对周鲂深信不疑，并设宴款待他。晚宴结束，周鲂才告辞离去。
周鲂刚离开，建威将军贾逵来见曹休，曹休召贾逵进入，说：“你怎么来了？”
贾逵说：“我猜想东吴的兵力，一定屯于皖城。都督您千万不要轻易进入，先让我从两面夹攻，到时贼兵就可以攻破。”
曹休大怒，说：“你想要夺我的功劳吗？”
贾逵说：“我听说周鲂刚才截发发誓，这一定是诈。您一定不要相信。”
曹休大怒，说：“我正想进兵，你这时却说出这样的话，是想分散军心吗？”于是他命令左右将其推出斩首。
此时，众将连忙为贾逵求情，说：“现在我们还没有发兵，先斩大将，对我军来说是非常不利的。我们恳请您暂且收回命令，等以后再发落。”
曹休考虑了一下，同意了众将的建议，将贾逵的兵力留在寨中调用，自己则带领一路军马直取东关。
当周鲂得知贾逵被削去了兵权时，暗自窃喜，说：“曹休如果听信了贾逵的话，东吴一定会败！如今，天助我成功呀！”随后，周鲂派遣人到皖城秘密通报陆逊。
陆逊立刻集合诸将，说：“前面石亭，虽然是山路，但是我们可以埋伏于此。我们要先一步占得石亭的有利地方，布成阵势，等待魏军的到来。”
随后，陆逊命令徐盛为先锋，引兵前进。
曹休这边，他任命周鲂为领兵先锋，引兵而进。走了一段时间，曹休问：“前面是什么地方？”
周鲂说：“前面是石亭，是用来屯兵的。”
曹休此时对周鲂可以说是深信不疑，于是带领大军以及车仗等军备，准备在石亭驻扎。第二天，哨马报道曹休：“前面吴兵不知多少，据住山口。”
曹休大惊，说：“周鲂说这里没有士兵，怎么会有埋伏呢？”于是派人立刻传召周鲂。不久后，传召的人回报说：“周鲂带领数十人走了，现在不知去向。”
曹休此时才知道中了周鲂的计，非常后悔，说：“我到底还是中了贼人之计！即使这样，也不足为惧！”于是，曹休命令大将张普为先锋，带领数千士兵与吴兵交战。
两军对阵，张普大骂：“贼将早降！”
徐盛出马相迎。他们大战几个回合后，张普抵挡不住徐盛的兵马，于是下令收兵。
张普见到曹休后，说：“徐盛太勇猛了，我军抵挡不住。”
曹休说：“我们可以用奇兵战胜他们。”
接着，曹休命令张普带领2万大军埋伏在石亭的南面，又命令薛乔带领2万军埋伏在石亭的北面。
曹休继续说：“明天我会带领1千士兵抵抗吴军，然后假装战败投降，将他们引诱到北山，快到时，我会放炮作为信号，我们来个三面夹攻，这样肯定可以获得胜利。”
张普和薛乔领命后，各带领2万大军埋伏于指定地点。
陆逊这边，他对朱桓和全琮说：“你们二人各带领3万大军，从石亭山路抄到曹休寨后，以放火为信号，我会亲自率大军从中路进攻，到时就可以活捉曹休。”
当日黄昏时分，朱桓和全琮引兵而进。
二更时，朱桓带领一路军马正抄到魏寨后，遇见了张普的伏兵。张普不知道他们是吴兵，直接过来查问，结果被朱桓一刀斩于马下。
张普的部下看到张普已死，纷纷撤退。随后，朱桓命令部下放火。
而全琮那边，当他带领另一路军马抄到魏寨后，恰好与薛乔的部队相遇，于是两队人马展开了厮杀。
战后，薛乔败走，魏兵大损，奔回本寨。
后来，朱桓、全琮两路军马向曹休杀来。
曹休寨中大乱，自相冲击。曹休慌忙上马，往夹石道奔走。
徐盛带领大队军马，从正路杀来。当时，魏兵死者不计其数，逃命者尽弃衣甲。
曹休大惊，在夹石道中奋力奔走。
忽然，从小路上冲出一队军马，曹休一看，为首大将竟然是贾逵。
曹休这才舒了一口气，惭愧地说：“我因为没有听你的话，才会战败，这是报应啊！”