1915年下半年，袁世凯导演的复辟帝制的活动达到了高潮。继组建筹安会之后，袁的爪牙、总统府秘书长梁士诒又组织了什么“全国请愿联合会”，要求立即恢复帝制。在他们的鼓动和收买下，一时间，全国各地各色各样的“请愿团”闻风而起，演出了一幕幕令人作呕的闹剧，当时甚至还成立了什么“妓女请愿团”、“乞丐请愿团”，纷纷上书，要袁世凯当皇帝。紧接着，袁世凯装作尊重“民意”的样子，授意参政院迅速征求国民的“公意”。参政院立即炮制了“国民代表大会组织法”，3天之内，全国共选出1993名代表，进行所谓的“国体投票”。投票结果，1993名代表全部同意把中华民国改为“中华帝国”，实行君主制，义由各省的“国民代表大会”写出了内容完全相同的“拥戴书”，恭敬地拥戴袁世凯为“中华帝国皇帝”。于是，袁世凯于1915年12月12日宣布接受帝制，摇身一变，当起“中华帝国”的“皇帝”来，接着又明令取消“民国”，改用“洪宪”年号，完成了复辟帝制的全过程。
袁世凯的倒行逆施，激起了全中国人民的愤恨。蔡锷等在云南首先对袁世凯发出通电，宣布进行护国起义，打响了护国讨袁的第一枪。
蔡锷之所以选定在云南发动讨袁护国的起义，与云南当时的革命形势有着密切的关系。在蔡锷回到云南之前，云南已经在酝酿着反袁斗争。当袁世凯复辟帝制的活动进行得正热闹的时候，滇军中的一些中下级军官如邓泰中、董鸿勋、罗佩金等已经在策划发动讨袁。以孙中山、黄兴为首的革命党人也派出了密使前往云南积极活动。尽管云南地处边陲，但云南人民有着光荣的革命传统。滇军中的军官，深受民主革命思想的影响，对袁世凯篡夺辛亥革命的果实、背叛“共和”，极为不满。蔡锷在云南当政3年，滇军中的许多军官与蔡锷有着千丝万缕的联系。从军事实力上说，尽管滇军人数只有袁世凯军队的十分之一，但是云南陆军素质较好，军械大部分为德国制造，枪炮火力较强，因而曾有“滇军精锐，冠于全国”之说。云南当政的唐继尧等，许多是前同盟会员或倾向革命的人，具有一定的民主共和思想，加之受到梁启超和蔡锷的影响、鼓动和催促，他们反对帝制的态度越来越明朗。当蔡锷回到昆明的时候，云南的反袁斗争已到一触即发之际。
蔡锷从北京回到昆明的消息很快就在滇军和昆明的老百姓中间传开了，几天前的人心浮动的情形大为改善。蔡锷回来之前，昆明气氛紧张，谣言四起，老百姓对讨袁之战存有疑虑，纷纷到银行提取存款，粮食也突然涨价。蔡锷回来之后，与唐继尧坦诚相交，互相在反袁的思想上很快取得一致，老百姓的情绪渐渐安定下来，米价也开始下跌。老百姓对蔡锷充满了信任，寄予了莫大的希望。
12月21、22日，滇军上校以上军官、省级各机关长官以及其他爱国反袁志士，在蔡锷和唐继尧的召集下在都督府举行秘密会议。会议的第二天，有个别军官害怕袁世凯的力量，觉得以这样少的军队去讨袁是以卵击石，有畏惧情绪。蔡锷同大家耐心地回顾了辛亥革命时期云南的形势，分析人心向背，指出反对帝制的人在十之八九，袁世凯的力量只会越来越小。最后，他慷慨激昂地说：“我们兴师讨袁，所争者为我四万万同胞的人格，而绝非个人权力地位之私。我们与其屈膝而生，毋宁断头而死。”他相信：“反对复辟，一定成功！”会场上群情振奋，欢声雷动，大家举手宣誓：“拥护共和，吾辈之责；兴师起义，誓灭国贼。成败利钝，与共休戚；万苦千难，舍命不渝。凡我同人，坚持定力；有渝此盟，神明必殛。”为了旗帜鲜明地突出讨袁军队的护国性质，蔡锷采纳了多数人的意见，决定采用中华民国护国军这一名称。
12月23日，蔡锷等以云南都督唐继尧、云南巡抚任可澄的名义致电袁世凯，要求取消帝制，并责令袁世凯于24上午10时答复，以此拉开了反袁斗争的序幕。同一天，唐继尧、蔡锷、任可澄、刘显世、李烈钧等又照录此电，联名电知各省。第二天，蔡锷等再次致电袁世凯立即取消帝制。12月25日，蔡锷和唐继尧等人联名通电全国，庄严宣告云南独立，讨伐袁世凯，并宣布蔡锷为讨袁护国军第一军总司令，唐继尧为护国军云南都督。消息传出之后，昆明的大街小巷张灯结彩，锣鼓喧天，全市各界群众举行了盛大的游行集会，高呼打倒袁世凯。拥护共和的口号，全城沉浸在节日的气氛之中。至此，轰轰烈烈的护国讨袁战斗打响了。
1916年元旦，护国军在昆明举行声势浩大的誓师大会，发布讨袁檄文，历数袁世凯“背食誓言”、“叛国称帝”等19大罪状，昆明人民喜气洋洋，踊跃捐款支援护国军，报名参军的青年络绎不绝，几天就达五、六千人。
1月14日，蔡锷亲自率领护国军主力中路军，从昆明向川南进发。护国军有着严明的军纪和军风，要求士兵“一律严守军纪，保持秩序，勿失严整”；不得“乱入民家”；“购买须得公平，不得依势估压”；“官长须要身先士卒，为部下之表率”。蔡锷素来生活简朴，行军途中，他和战士们同甘共苦，风餐露宿，自己背着饭盒，用树枝作筷子，伙食非常简单。这样的正义之师，这样良好的军纪，使得蔡锷的部队沿途受到当地老百姓的热烈欢迎。蔡锷因长期为国事操劳，四处奔波，积劳成疾。尽管当时他只有34岁，但身体已经显得十分虚弱。特别是在北方时染下的喉疾，由于在昆明策划反袁事宜，一直没能好好诊断医治，时好时坏，有时声音微弱得说不出话来。据朱德同志后来回忆，当朱德遵照蔡锷的计划率领士兵驱逐帝制派军官宣布起义后，赶到蔡锷的司令部报到时，看到蔡锷“瘦得像鬼，两颊下陷，整个脸上只有两眼还在闪闪发光。结核正在威胁着他的生命。那时他的声音已很微弱，我们必须留心才能听得清。当他向我们走来的时候，我低头流泪，一句话也说不出来。他虽然命在旦夕，思想却一如既往，锋利得像把宝剑。我们坐下来后，他说明了全国各地起义的计划，并说云南必须挑起重担，等待其他各省共和派力量组织起来。”听完蔡锷的报告，朱德关切地劝蔡锷注意自己的身体，不要再带队出征了，但是蔡锷说：“别无办法，反正我的日子已经不多了，找要把全部生命献给民国。”他不顾自己的疾病和大家的劝告，置自己的病痛生死于不顾，毅然决然地踏上了征讨国贼的征途。
尽管蔡锷拖着病痛的身躯，但他仍然保持着革命的乐观主义和昂扬的斗志。他在行军途中赋诗道：“蜀道崎岖也可行，人心奸险最难平。挥刀杀贼男儿事，指日观兵白帝城。”蔡锷率讨袁大军北进，直指川黔边界，道路越来越崎岖，寒冬腊月，气候也越来越坏。当蔡锷率中路军抵达川黔边界的雪山关时，阴云密布，大雪纷飞。第二天一早雪停后，蔡锷立马关口，遥望一轮红日从东方冉冉升起，崇山峻岭银装素裹，不禁心潮汹涌，豪情横溢，兴致勃勃地撰写了一副对联：“是南来第一雄关，只有天在上头，许壮士生还，将军夜渡；作西蜀千年屏障，会当秋登绝顶，看滇池月小，黔岭云低。”这气势磅礴的长联，抒发了蔡锷非凡的胆略和宽广的胸怀。后人将这副对联刻在雪山关两侧的石柱上，以纪念这位护国英雄。